Etude : DOLAF /



ATTENTION : pour chaque essai clinique, les éléments affichés ci-dessous ne sont pas exhaustifs, et le protocole fourni par le promoteur reste l’unique document à consulter pour mener à bien un essai clinique sur centre. Pour plus d'informations, contactez le référent du territoire concerné.


Acronyme
Nom
Traitement
Type d'étude
MÀJ
Présentation de l'étude
Acronyme : DOLAF

Nom :

Traitement : Métastasique ou localement avancé

Type d'étude : Ciblage moléculaire / Innovation thérapeutique

Dernière MÀJ : 28/01/2020
Titre
Spécialité(s)
CIM10 - Localisation(s)
Informations principales
Titre : Essai international de phase II multicentrique évaluant Durvalumab (MEDI4736), OLAparib et Fulvestrant chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé, ER-positif et HER2-négatif, sélectionnés selon des critères prédictifs de sensibilité à l'olaparib

Spécialité : Seins, organes génitaux de la femme
Localisation : C50 - Tumeur maligne du sein
Schéma
Phase
Stade
Ligne(s)
Informations complémentaires
Schéma : Patients ayant un cancer du sein métastatique ou localement avancé ER+ et HER2-avec soit une mutation germinale ou somatique BRCAsoit des mutations délétères d’autresgènes impliqués dans la réparation par recombinaison homologue (HRR) ou dans le statut MSI (instabilité des microsatellites).

Les patients recevront 300 mg d’olaparib par voie orale deux fois par jour. Deux comprimés de 150 mg doivent être pris matin et soir tous les jours à la même heure. Le fulvestrant sera administré en deux injections intramusculaires de 250 mg chacune, les jours 1 et 15 du cycle 1, et ensuite le jour 1 de chaque cycle. Chez les femmes pré-ménopausées et les hommes, la goséréline sera administrée en une injection sous-cutanée de 3,6 mg le 1er jour de chaque cycle de 28 jours. Durvalumab sera initié4 semaines après la première dose d’olaparib (soit au jour 1 du cycle 2) à 1500 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.

OBJECTIF PRIMAIRE : Evaluer l’efficacité de la combinaison d’olaparib, de durvalumabet du fulvestrant dansle traitement des patients avec un cancer du sein métastatique ou localement avancé ER+ et HER2-avec des altérations de gènesBRCAou des altérations de gènesimpliqués dans HRR ou dans lestatut MSI,en terme de taux de surviesans progression (PFSR) à 24 semaines.


OBJECTIFS SECONDAIRES :

Sécurité dans la population globale et la population BRCAgerminale mutée
1.Déterminer la sécurité de l’association olaparib, durvalumab et fulvestrant.

Efficacité dans la population globale de l’étude :
1.Déterminer l’efficacité en terme de survie globale (OS)
2.Déterminer l’efficacité en terme de taux de réponse objective (ORR)
3.Déterminer l’efficacité en terme de durée de réponse (DoR)
4.Déterminer l’efficacité en terme de survie sans progression (PFS)

Efficacité dans la population BRCAgerminalemutée
1.Déterminer l’efficacité en terme de OS
2.Evaluer l’efficacité en terme de PFSRà24 semaines
3.Déterminer l’efficacité en terme de ORR
4.Déterminer l’efficacité en terme de DoR
5.Déterminer l’efficacité en terme de PFS

Des analyses exploratoires de l’efficacité et la tolérance de l’association médicamenteuse seront réalisées dans lespopulationsde patients avec:
1.Destraitements antérieursd’inhibiteursde CDK4/6.
2.Différents statutsd’expression de PD-L1.

Phase : II

Stade : Localement avancé à Métastasique

1, 2, 3
Informations libres de droit
Critères d'inclusion
Critères de non-inclusion
Informations libres de droit
Critères d'inclusion et de non-inclusion
Critères d'inclusion : 1.Cancer du sein métastatique ou localement avancé ER positif (≥ 10%), HER2 négatif (0, 1+, 2+ et aucune amplification du gène HER2 par HIS), histologiquement confirmé,non éligible à une chirurgie ou une radiothérapie curative
2.Patients âgés≥18 ans(femmes pré/post-ménopauséesou hommes).
3.Altération délétère germinale BRCA1 ou BRCA2 documentée. Les tests peuvent être effectués à tout moment avant l'inclusion.OUAltérations délétères germinale ou somatique impliquées dans la réparationpar recombinaison homologue (HRR) (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2,FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51DetRAD54L) ou dans le statut MSI ou autres gènes «actionnables» (AKT1, ESR1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, and PIK3CA), déterminées via un séquençage nouvelle génération (NGS) dans un laboratoire central à la visite de sélection.Un échantillon de biopsie tumorale doit être disponible: si l'obtention d'une biopsie de la tumeur métastatique est impossible (métastase osseuse comprise), les analyses seront effectuées sur la biopsie de la tumeur primaire du sein.
4.Patients ayant une espérance de vie de plus de 16 semaines.
5.Statut de performance ECOG 0-1.
6.Au moins une lésion évaluable,soit mesurable ou non mesurable qui peut être évaluéeavec précisionà la visite de référence avec un CT Scan ou une IRM selon les critères RECIST v1.1.
7.Les patients pourraient avoir reçu une ligne d’hormonothérapie (incluant l’inhibiteur CDK4/6 mais excluant le fulvestrant ou l’inhibiteur de mTOR) et/ou une ligne de chimiothérapie en situation métastatique.
8.Patients ayant des fonctions normales de leurs organes vitaux et de la moelle osseuse dans les 28 jours précédant l’administration des traitements à l’étude:
Hémoglobine≥10 g/dL sans aucune transfusion au cours des 28 derniers jours.
Neutrophiles (en nombre absolu) ≥1.5 x 109/L.
Plaquettes ≥100 x 109/L.
Bilirubine totale ≤1.5 x LSN(limite supérieure de la normale).
ASAT/ALAT≤2.5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas les taux d'ASAT / ALAT doivent être ≤ 5 x LSN.
Clairance de la créatinine estimée ≥51 mL/min selon la formule deCockcroft-Gaultou selon un test urinaire de 24h.
9.Femmes post-ménopausées ou femmes en âge de procréer ayant un test de grossesse (urinaire ou sanguin) négatif dans les 28 jours précédant l’initiation du traitement à l’étude, et confirmé 1 jour avant le début du traitement.
10.Les femmes en âge de procréer doivent accepter de prendre une contraception efficace pendant toute la durée de l’essai et jusqu’à 3 mois après la dernière dose d’olaparib.Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose d'olaparib lors des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminins des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception extrêmement efficace.
11.Patients ayant signé leurs consentements avant toute procédure liée à l'étude.
12.Patients bien disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
13.Patients doivent être couverts par un régime de sécurité sociale (applicable uniquement en France).

Critères de non-inclusion : 1.Patients sans anomalie génomique ciblée par olaparib, identifiée lors de la phase de sélection.
2.Variants génétiques (classes 1, 2 et 3) de signification pronostique inconnue pour la sensibilité à l’olaparib.
3.Patients ayant des antécédents de tumeurs malignes autres qu'un cancer de la peau non-mélanome, un cancer du col utérin in situ ou des tumeurs solides comprenant des lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) traités de façon curative et sans signe de maladie depuis au moins 5 ans avant le début de l'étude.
4.Patients atteints du syndrome myélodysplasique / leucémie myéloïde aiguë ou présentant des signes évocateurs d’un syndrome myélodysplasique / leucémie myéloïde aiguë.
5.Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. De plus,le traitement de la maladie du système nerveux central doit être terminé (radiothérapie du cerveau, radiochirurgie) au moins 2 semaines avant le premier jour du cycle 1. Les patients ne doivent pas avoir besoin de prednisone à une dose> 10 mg/jour ou d'autres corticostéroïdes à dose équivalente.
6.Traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP (incluantolaparib) et/ou un inhibiteur de PD-1 ouPD-L1 (incluant durvalumab).
7.Patients ayant reçu une chimiothérapie ou tout autre traitement anticancéreux expérimental dans les 3 semaines précédant l’étude. L’hormonothérapie doit avoir été interrompue au moins 7 jours avant le premier jour de cycle 1. La radiothérapie palliative doit être terminée au moins 14 jours avant le premier jour de cycle 1. Les biphosphonates et le dénosumab sont autorisés.
8.Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant l’enrôlement. Les patients doivent être rétablis des suites d’une chirurgie antérieure avant l’enrôlement.
9.Toxicités persistantes (grade NCI-CTCAE ≥2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l’exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique (grade ≤2).
10.Patients ayant des antécédents connus de diathèse hémorragique ou d'hémorragie.
11.Infection active incluant la tuberculose (évaluation clinique incluant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), l'hépatite B (résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB [HBsAg]), l'hépatite C (VHC), ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps anti-VIH 1/2 positifs). Les patients présentant une infection VHBantérieure ou résolue (définie par la présence d'un anticorps de l'hépatite B [anti-HBc] et par l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour l'anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
12.Patients considérés en mauvaise condition médicaleen raison d'un trouble médical grave et non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée, d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, d'une hypertension non contrôlée, d'un angor instable, d'une arythmie cardiaque, d'un ulcère gastrique actif ou d'une gastrite, et de diathèses hémorragiques actives. Infarctus récent du myocarde (dans les 3 mois), crise épileptique majeure non contrôlée, compression de la moelle épinière instable, syndrome de la veine cave supérieure, pneumopathie bilatérale interstitielle étendue en tomodensitométrie haute résolution (HRCT) ou tout trouble psychiatrique empêchant l'obtention d'un consentement éclairé.
13.ECG au repos indiquant des maladies cardiaques non contrôlées et potentiellement non réversibles selon le jugement de l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 470ms, troubles électrolytiques, etc.) ou des patients avec un syndrome du QT long congénital.
14.Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux ou inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, ne dépassant pas 10 mg / jour de prednisone ou d’un corticostéroïde équivalent.
15.Maladiesauto-immunesactives ou précédemment documentéesau cours des 2 dernières années, à l'exception des patients atteints de vitiligo ou de psoriasis sans traitement systémique au cours des 2 dernières années.
16.Maladies inflammatoires antérieures ou actives de l’intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
17.Antécédents de greffe d’organes allogènes, y compris une greffe de moelle osseuse allogénique ou une double greffe de sang de cordon ombilical.
18.Patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans les 30 jours précédant l’entrée dans l’étude.
19.Patientsincapables d'avaler les médicaments administrés par voie orale, patients présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles de nuire à l'absorption de l'olaparib et patients recevant un traitement anticoagulant oral à long terme (à l’exception de la Warfarine).
20.Femmes enceintes ou allaitantes.
21.Hypersensibilité connue au durvalumab, à l’olaparib et / ou au fulvestrant ou à l’un des excipients de ces produits.
22.Traitements concomitants utilisés:
Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
Inducteurs puissantsou modérésde CYP3A. La période de sevrage requise avant le début du traitement par l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.NB: Chez les hommes et les femmes non ménopausées qui recevront de la goséréline (Zoladex®) en association avec les médicaments à l'étude, l'utilisation concomitante de médicaments pouvant allonger l'intervalle QT ou induire des Torsades de pointes doit être évaluée avec précaution.
23.Transfusions de sang total dans les 120 jours précédant l’enrôlement (les transfusions de culots globulaires et de plaquettes sont acceptables si elles ont lieu en dehors des28 jours précédant le début du traitement).
24.Personnes privées de liberté ou placées sous tutelle ou curatelle.
25.Les patients enrôlés dans un essai thérapeutique dans les 30 jours précédant l'inclusion.
26.Personnes impliquées dans la planification et/ou la conduite de l’essai.
NCT
Promoteur
Coordonnateur
Informations relatives au promoteur
NCT :
NCT04053322
Promoteur :
UNICANCER
Type de sponsor : Institutionnel
UNICANCER Institut régional du Cancer de Montpellier (ICM) Val d'Aurelle Parc Euromédecine 208 rue des Apothicaires
34000 MONTPELLIER

Coordonnateur :
Severine GUIU
Centre investigateur
Investigateur
TEC / ARC / IDE
État
MÀJ
Informations relatives aux investigateurs
Centre investigateur :
Centre Oscar Lambret - 3 Rue Frédéric Combemale - 59000 LILLE

Investigateur :
Docteur Audrey MAILLIEZ

TEC / ARC / IDE :
Unité Intégrée de Recherche Clinique
investigation@
o-lambret.fr
03.20.29.59.35

Ouverture de l'essai : OUVERT

MAJ : 27/01/2020