Etude : HR-NBL2 /



ATTENTION : pour chaque essai clinique, les éléments affichés ci-dessous ne sont pas exhaustifs, et le protocole fourni par le promoteur reste l’unique document à consulter pour mener à bien un essai clinique sur centre. Pour plus d'informations, contactez le référent du territoire concerné.


Acronyme / Nom
Situation thérapeutique
Traitement
Type d'étude
MÀJ
Présentation de l'étude
Acronyme / Nom : HR-NBL2

Situation thérapeutique : Métastatique ou localement avancé

Traitement : Chimiothérapie / Immunothérapie / Chirurgie / Radiothérapie

Type d'étude : Ciblage moléculaire / Innovation thérapeutique

Dernière MÀJ : 07/01/2021
Titre
Spécialité(s)
CIM10 - Localisation(s)
Informations principales
Titre : High-Risk Neuroblastoma Study 2 of SIOP-Europa-Neuroblastoma (SIOPEN) Etude internationale multicentrique de phase 3 randomisée qui évalue et compare 2 stratégies de traitement dans 3 phases thérapeutiques (induction, chimiothérapie à haute dose et radiothérapie) pour les patients atteints de neuroblastome de haut-risque

Spécialité : Oeil, cerveau et autres parties du système nerveux central
Localisation : C.9 - Oeil, cerveau et autres parties du système nerveux central : autres et non précisés
Schéma
Phase
Stade
Ligne(s)
Informations complémentaires
Schéma : Le protocole HRNBL2 est un protocole destiné aux patients porteurs d’un neuroblastome de haut risque (maladie métastatique chez des enfants de plus de un an ou maladie avec une amplification de l’oncogène NMYC). Il repose sur l’expérience du groupe européen SIOPEN et les informations issues de l’expérience internationale. Il comporte quatre phases de traitement.

La phase d’induction consiste en de la chimiothérapie conventionnelle dont l’objectif est de réduire au maximum l’envahissement métastatique. Ce protocole va comparer deux types de chimiothérapie, le protocole issu de l’expérience du groupe SIOPEN et celui utilisé jusqu’à maintenant par le groupe allemand.

La phase de consolidation consiste en l’administration d’une chimiothérapie à haute dose dont la toxicité hématologique est contrôlée grâce à une greffe de cellules souches hématopoïétiques prélevés auparavant par cytaphérèse chez le patient. Le protocole évalue le bénéfice potentiel de deux cures de chimiothérapie à haute doses par rapport à une cure qui est le traitement classique.

Le traitement local consiste en une chirurgie de la tumeur primitive
généralement réalisée entre la phase d’induction et celle de consolidation et une radiothérapie du site de cette tumeur primitive faite après la phase de consolidation. Pour les patients pour lesquels la tumeur n’aura pas pu être totalement enlevée sera posée la question d’un bénéfice d’une réirradiation plus importante à ce niveau.

Enfin le traitement est complété par une phase d’entretien comprenant un agent «matûrant» donné en gélule l’acide rétinoïque avec six cures et une immunothérapie avec un anticorps administré par voie intra veineuse en cinq cures de dix jours.

Schéma de l'étude:
Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, séquentielle, en groupes parallèles et multicentrique.

L’étude comprends en 3 randomisations indépendantes :

1) Randomisation 1 (R-I) : les patients reçoivent une chimiothérapie d’induction à haute dose soit par RAPID COJEC soit par GPOH.

2) Randomisation 2 (R-HDC) : les patients reçoivent une chimiothérapie de consolidation à haute dose soit par Bu-Mel seul soit par Thiotepa (900mg/m2) puis Bu-Mel. Ensuite, une greffe de cellules souches autologues est réalisée.

3) Randomisation 3 : les patients reçoivent une radiothérapie du siège de la tumeur primitive :
- les patients sans maladie résiduelle reçoivent une radiothérapie de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie,
- les patients ayant une maladie résiduelle reçoivent une radiothérapie de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie versus 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie + 14.4 Gy boost sur le résidu.

Les patients reçoivent ensuite un traitement d’entretien par immunothérapie (dinutuximab beta) et acide rétinoïque.

La durée de la totalité du traitement pour chaque participant est d’environ 1 an.
Les patients sont suivis pendant 5 ans.


Objectif principal:
Comparer la survie sans évènement (EFS) à 3 ans dans les 3 groupes de randomisation.

Objectifs secondaires:
- Evaluer la survie sans évènement (EFS) et la survie globale (OS).
- Evaluer l’efficacité des 2 traitements d’induction RAPID COJEC et GPOH sur les métastases.
- Évaluer la corrélation de la réponse sur les métastases avec la survie (EFS et OS).
- Evaluer l’effet de la CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel) sur la survie sans progression (PFS) et sur la survie globale (OS).
- Evaluer et comparer la toxicité associée aux traitements d’induction (RAPID COJEC et GPOH).
- Evaluer et comparer la toxicité aigüe et à long terme des 2 CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel).
- Evaluer la toxicité à long terme du dinutuximab beta.
- Évaluer la relation entre la qualité de la résection chirurgicale de la tumeur primitive, le contrôle local de la maladie et sur la survie.
- Évaluer l’impact de la dose de radiothérapie sur le contrôle local de la maladie.
- Collecter des données sur les biomarqueurs circulants, la biologie et le profil génomique (cf. manuel de laboratoire) et déterminer leur impact sur la réponse aux traitements, sur l’EFS, sur le PFS et l’OS.

Phase : III

Stade : Localement avancé à Métastatique

1
Informations libres de droit
Critères d'inclusion
Critères de non-inclusion
Informations libres de droit
Critères d'inclusion et de non-inclusion
Critères d'inclusion : - Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours quel que soit le statut MYCN ; à l’exception des patients âgés 12-18 mois avec un stade M ou un stade Ms sans amplification de MYCN, avec uniquement des anomalies numériques dans la tumeur, et en réponse complète à la fin de l’induction : dans ce cas, les patients bénéficieront de la chirurgie mais ne seront pas éligibles à la randomisation R-HDC et ne pourront poursuivre l’étude OU Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN.
- Réponse complète (RC) ou partielle (RP) aux sites métastatiques :
* Maladie osseuse : fixations à la MIBG (ou fixation FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG) complètement résolues ou score SIOPEN ≤ 3 et au moins 50% de réduction du score MIBG (ou ≤ 3 lésions osseuses et au moins 50% de réduction en nombre au FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG).
* Soit maladie de la moelle osseuse : CR et/ou maladie minime selon les critères internationaux de réponse [Park JR, JCO 2017 ; Burchill S, Cancer 2017].
* Soit autres sites métastatiques : rémission après l’induction +/- chirurgie.
- Absence de toxicité ≥ grade 3.
- Cellules souches autologues collectées ≥ 6 x 106 CD34+ cellules/kg et stockées en 3 fractions distinctes.
- Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-HDC, ou d’un nombre insuffisant de cellules souches autologues collectées pour la double greffe mais avec un minimum de 3 x 106 CD34+ cellules/kg ou si le patient est âgé de plus de 21 ans ou en cas de toxicités hépatiques/rénales, alors la CHD sera réalisée avec le traitement standard par Bu-Mel et le patient sera éligible à la randomisation suivante.
- Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%.
- Fonction hématologique : polynucléaire neutrophiles > 0,5 x 109/L, plaquettes > 20 x 109/L.
- Fonction cardiaque : Fraction de raccourcissement ≥ 28% ou fraction d’éjection ≥ 55% à l’électrocardiogramme, sans signe clinique d’atteinte cardiaque. Pression artérielle pulmonaire normale.
- Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3,0 x LNS (toxicité ≥ 2). En cas de toxicité ≥ grade 2, contacter l’investigateur national principal pour discuter de la faisabilité.
- Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (toxicité ≥ 2). En cas de toxicité ≥ grade 2, contacter l’investigateur national principal pour discuter de la faisabilité.
- Radiographie pulmonaire et saturation en oxygène normale.
- Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
- Consentement éclairé signé.
- Groupe 3 – radiothérapie locale (R-RTx) :
* Absence de progression de la maladie après CHD/greffe de cellules souches autologues ;
* Début de la radiothérapie entre 60 et 90 jours après la dernière greffe de cellules souches autologues ;
* Score de Karnofsky/Lansky ≥ 50 % ;
* Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 0,5 x 109/L, plaquettes > 20 x 109/L.

Critères de non-inclusion : - Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et / ou occlusion intestinale.
- Dyspnée de repos ou oxymétrie
- Toute réponse négative aux critères d’inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx. Cependant, ces patients pourront poursuivre le traitement dans l’étude et recevoir le traitement standard de la phase correspondante et être potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.
- Utilisation concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune et avec des vaccins à virus vivants ou bactériens.
- Participer à une autre étude clinique avec un IMP pendant le traitement de l'étude.
- Utilisation concomitante avec millepertuis (Hypericum perforatum).
- Patient allergique à l'arachide ou au soja.
- Hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des excipients des médicaments à l’étude.
- Patient non enclin et incapable à participer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
- Toute maladie ou infection intercurrente non contrôlée qui entraverait la participation du patient à l’étude selon l’avis de l’investigateur.
- Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
- Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
- Spécifiques à la randomisation R-I (RAPID COJEC / GPOH) :
* Obstruction de sortie urinaire ;
* Arythmie sévère, insuffisance cardiaque, infarctus cardiaque antérieur, cardiopathie inflammatoire aiguë ;
* Neuropathie périphérique sévère ;
* Forme démyélinisante du syndrome de Charcot-Marie-Tooth ;
* Maladie cardiorespiratoire qui contre-indique l'hyperhydratation ;
* Déficience auditive ;
* Utilisation prophylactique concomitante de phénytoïne ;
* Traitement par chimiothérapie initiale (à l’exception d’un cycle de Etoposide-Carboplatin ou, en Allemagne et aux Pays Bas un cycle du protocole en cours pour les neuroblastomes à risque intermédiaires ou faible).
NCT
Promoteur
Coordonnateur
Informations relatives au promoteur
NCT :
NCT04221035
Promoteur :
INSTITUT GUSTAVE ROUSSY
Type de sponsor : Institutionnel
-
94800 VILLEJUIF

Coordonnateur :
Docteur Dominique VALTEAU-COUANET
Centre investigateur
Investigateur
TEC / ARC / IDE
État
MÀJ
Informations relatives aux investigateurs
Centre investigateur :
Centre Oscar Lambret - 3 Rue Frédéric Combemale - 59000 LILLE

Investigateur :
Docteur Anne-Sophie DEFACHELLES

TEC / ARC / IDE :
Unité Intégrée de Recherche Clinique
investigation@
o-lambret.fr
03.20.29.59.35

Statut de l'essai : OUVERT

MAJ : 17/02/2020