Critères d'inclusion : - Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours quel que soit le statut MYCN ; à l’exception des patients âgés 12-18 mois avec un stade M ou un stade Ms sans amplification de MYCN, avec uniquement des anomalies numériques dans la tumeur, et en réponse complète à la fin de l’induction : dans ce cas, les patients bénéficieront de la chirurgie mais ne seront pas éligibles à la randomisation R-HDC et ne pourront poursuivre l’étude OU Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN.
- Réponse complète (RC) ou partielle (RP) aux sites métastatiques :
* Maladie osseuse : fixations à la MIBG (ou fixation FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG) complètement résolues ou score SIOPEN ≤ 3 et au moins 50% de réduction du score MIBG (ou ≤ 3 lésions osseuses et au moins 50% de réduction en nombre au FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG).
* Soit maladie de la moelle osseuse : CR et/ou maladie minime selon les critères internationaux de réponse [Park JR, JCO 2017 ; Burchill S, Cancer 2017].
* Soit autres sites métastatiques : rémission après l’induction +/- chirurgie.
- Absence de toxicité ≥ grade 3.
- Cellules souches autologues collectées ≥ 6 x 106 CD34+ cellules/kg et stockées en 3 fractions distinctes.
- Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-HDC, ou d’un nombre insuffisant de cellules souches autologues collectées pour la double greffe mais avec un minimum de 3 x 106 CD34+ cellules/kg ou si le patient est âgé de plus de 21 ans ou en cas de toxicités hépatiques/rénales, alors la CHD sera réalisée avec le traitement standard par Bu-Mel et le patient sera éligible à la randomisation suivante.
- Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%.
- Fonction hématologique : polynucléaire neutrophiles > 0,5 x 109/L, plaquettes > 20 x 109/L.
- Fonction cardiaque : Fraction de raccourcissement ≥ 28% ou fraction d’éjection ≥ 55% à l’électrocardiogramme, sans signe clinique d’atteinte cardiaque. Pression artérielle pulmonaire normale.
- Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3,0 x LNS (toxicité ≥ 2). En cas de toxicité ≥ grade 2, contacter l’investigateur national principal pour discuter de la faisabilité.
- Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (toxicité ≥ 2). En cas de toxicité ≥ grade 2, contacter l’investigateur national principal pour discuter de la faisabilité.
- Radiographie pulmonaire et saturation en oxygène normale.
- Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
- Consentement éclairé signé.
- Groupe 3 – radiothérapie locale (R-RTx) :
* Absence de progression de la maladie après CHD/greffe de cellules souches autologues ;
* Début de la radiothérapie entre 60 et 90 jours après la dernière greffe de cellules souches autologues ;
* Score de Karnofsky/Lansky ≥ 50 % ;
* Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 0,5 x 109/L, plaquettes > 20 x 109/L.
Critères de non-inclusion : - Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et / ou occlusion intestinale.
- Dyspnée de repos ou oxymétrie
- Toute réponse négative aux critères d’inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx. Cependant, ces patients pourront poursuivre le traitement dans l’étude et recevoir le traitement standard de la phase correspondante et être potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.
- Utilisation concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune et avec des vaccins à virus vivants ou bactériens.
- Participer à une autre étude clinique avec un IMP pendant le traitement de l'étude.
- Utilisation concomitante avec millepertuis (Hypericum perforatum).
- Patient allergique à l'arachide ou au soja.
- Hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des excipients des médicaments à l’étude.
- Patient non enclin et incapable à participer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
- Toute maladie ou infection intercurrente non contrôlée qui entraverait la participation du patient à l’étude selon l’avis de l’investigateur.
- Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
- Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
- Spécifiques à la randomisation R-I (RAPID COJEC / GPOH) :
* Obstruction de sortie urinaire ;
* Arythmie sévère, insuffisance cardiaque, infarctus cardiaque antérieur, cardiopathie inflammatoire aiguë ;
* Neuropathie périphérique sévère ;
* Forme démyélinisante du syndrome de Charcot-Marie-Tooth ;
* Maladie cardiorespiratoire qui contre-indique l'hyperhydratation ;
* Déficience auditive ;
* Utilisation prophylactique concomitante de phénytoïne ;
* Traitement par chimiothérapie initiale (à l’exception d’un cycle de Etoposide-Carboplatin ou, en Allemagne et aux Pays Bas un cycle du protocole en cours pour les neuroblastomes à risque intermédiaires ou faible).