Etude : HR-NBL2 /



ATTENTION : pour chaque essai clinique, les éléments affichés ci-dessous ne sont pas exhaustifs, et le protocole fourni par le promoteur reste l’unique document à consulter pour mener à bien un essai clinique sur centre. Pour plus d'informations, contactez le référent du territoire concerné.


Acronyme
Nom
Traitement
Type d'étude
MÀJ
Présentation de l'étude
Acronyme : HR-NBL2

Nom :

Traitement : Néoadjuvant / Adjuvant / Chirurgie / Radiothérapie

Type d'étude : Hors ciblage moléculaire

Dernière MÀJ : 04/06/2020
Titre
Spécialité(s)
CIM10 - Localisation(s)
Informations principales
Titre : Etude internationale multicentrique de phase 3 randomisée qui évalue et compare 2 stratégies de traitement dans 3 phases thérapeutiques (induction, chimiothérapie à haute dose et radiothérapie) pour les patients atteints de neuroblastome de haut-risque.

Spécialité : Oeil, cerveau et autres parties du système nerveux central
Localisation : C72 - Tumeur maligne de la moelle épinière, des nerfs crâniens et d'autres parties du système nerveux central
Schéma
Phase
Stade
Ligne(s)
Informations complémentaires
Schéma : Objectif primaire

R-I:
Comparer la survie sans évènement (EFS) de 2 stratégies de traitement d’induction, GPOH et RAPID COJEC, chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
R-HDC:
Comparer la survie sans évènement (EFS) d’une chimiothérapie haute dose (CHD) par busulphan et melphalan (Bu-Mel) avec une CHD en tandem par Thiotepa haute dose suivi par Bu-Mel chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
R-RTx:
Comparer la survie sans évènement (EFS), après CHD et chirurgie, de la radiothérapie locale à la dose de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie, avec de la radiothérapie à la dose 21.6 Gy et une dose séquentielle pouvant aller jusqu’à 36 Gy chez les patients avec une maladie primitive résiduelle.


Traitements
Les patients reçoivent :
 Chimiothérapie d’induction
- Randomisation entre les chimiothérapies RAPID COJEC et GPOH
 Chirurgie de la tumeur primitive
 Chimiothérapie de consolidation
- Randomisation entre CHD Bu-Mel et CHD en tandem avec Thiotepa (900mg/m2) puis Bu-Mel, suivies par une greffe de cellules souches autologues
 Radiothérapie du siège de la tumeur primitive
- Radiothérapie de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie pour les patients sans maladie résiduelle
- Randomisation de la dose de radiothérapie (21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie vs 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie + 14.4 Gy boost sur le résidu) pour les patients avec maladie résiduelle
 Traitement d’entretien avec immunothérapie (dinutuximab beta) et acide rétinoïque
La durée de la totalité du traitement pour chaque participant est d’environ 1 an.

Phase : III

Stade : Localement avancé

1
Informations issues du synopsis en français (autorisation donnée par le promoteur)
Critères d'inclusion
Critères de non-inclusion
Informations issues du synopsis en français (autorisation donnée par le promoteur)
Critères d'inclusion et de non-inclusion
Critères d'inclusion : Critères d’éligibilité de R-I:
1) Diagnostic de neuroblastome de haut risque confirmé selon les critères établis par le groupe international Neuroblastome Risk (INRG), modifié par SIOPEN :
- Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours* (sans limite supérieure) et Ms âgés entre 12-18 mois, quel que soit le statut MYCN,
ou
- Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN amplification, quel que soit l’âge.
* En Allemagne, les patients âgés de moins de 18 mois avec un stade M et sans amplification de MYCN ne seront pas traités dans HR-NBL2.
2) Pas de chimiothérapie initiale (à l’exception d’un cycle de Etoposide-Carboplatin ou, en Allemagne et aux Pays Bas un cycle du protocole en cours pour les neuroblastomes à risque intermédiaires ou faible).
3) Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours avant l’initiation du traitement. Les patients sexuellement actifs devront accepter d’utiliser un moyen de contraception efficace et approprié dès le début des traitements à l’étude et pendant 1 an après l’arrêt du traitement. Les contraceptions efficaces sont détaillées dans les directives CTFG ‘‘Recommandations relatives à la contraception et aux tests de grossesse dans les essais cliniques’’. Les jeunes femmes doivent arrêter d’allaiter leur enfant.
4) Consentement signé par le patient ou les parents / représentants légaux et accord de l’enfant en fonction de son âge pour l’entrée dans la randomisation R-I.
5) Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale ou l’équivalent selon les exigences locales.
6) Les patients doivent être capables et disposés à participer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-I, ou en cas de toxicités hépatiques/rénales, les patients pourront toujours être inclus dans l’essai HR-NBL2 avec un consentement signé par les patients ou les parents dans les 3 semaines après le début de la chimiothérapie. Les patients recevront le traitement d’induction standard utilisé dans le pays et seront potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.
La procédure de randomisation pour la CHD sera réalisée à la fin du traitement d’induction après l’évaluation de la maladie et après la chirurgie pour les patients qui ont eu la chirurgie avant la CHD.
Critères d’éligibilité de R-HDC:
1) - Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours quel que soit le statut MYCN ; à l’exception des patients âgés 12-18 mois avec un stade M ou un stade Ms sans amplification de MYCN, avec uniquement des anomalies numériques dans la tumeur, et en réponse complète à la fin de l’induction : dans ce cas, les patients bénéficieront de la chirurgie mais ne seront pas éligibles à la randomisation R-HDC et ne pourront poursuivre l’étude.
OU
- Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN.
2) Age < 21 ans.
3) Réponse complète (RC) ou partielle (RP) aux sites métastatiques:
- Maladie osseuse: fixations à la MIBG (ou fixation FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG) complètement résolues ou score SIOPEN ≤ 3 et au moins 50% de réduction du score MIBG (ou ≤ 3 lésions osseuses et au moins 50% de réduction en nombre au FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG).
- Maladie de la moelle osseuse: CR et/ou maladie minime selon les critères internationaux de réponse [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017].
- Autres sites métastatiques: rémission après l’induction +/- chirurgie.
4) Etat général, fonctions hématologiques et viscérales acceptables :
- Statut hématologique: Neutrophiles >0.5 109/L, plaquettes > 20 109/L.
- Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%.
- Fonction cardiaque: Fraction de raccourcissement ≥ 28% ou fraction d’éjection ≥ 55% à l’électrocardiogramme, sans signe clinique d’atteinte cardiaque. Pression artérielle pulmonaire normale.
- Radiographie pulmonaire et saturation en oxygène normale.
- Absence de toxicité ≥ grade 3.
5) Cellules souches autologues collectées ≥ 6 x 106 CD34+ cellules/kg et stockées en 3 fractions distinctes.
6) Consentement signé par le patient ou les parents / représentants légaux et accord de l’enfant en fonction de son âge pour l’entrée dans la randomisation R-HDC.
7) Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale ou l’équivalent selon les exigences locales.
8) Les patients doivent être capables et disposés à participer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-HDC, ou d’un nombre insuffisant de cellules souches autologues collectées pour la double greffe mais avec un minimum de 3 x 106 CD34+ cellules/kg ou si le patient est âgé de plus de 21 ans ou en cas de toxicités hépatiques/rénales, alors la CHD sera réalisée avec le traitement standard par Bu-Mel et le patient sera éligible à la randomisation suivante.
L’évaluation de la maladie locale sera réalisée après la CHD et la chirurgie.
- Les patients non atteints d’une maladie primitive résiduelle macroscopique recevront une radiothérapie de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie.
- En cas de maladie primitive résiduelle macroscopique alors le patient sera éligible pour la randomisation R-RTx si les critères ci-dessous sont respectés :
1) Absence de progression de la maladie après CHD/greffe ce cellules souches autologues.
2) Début de la radiothérapie entre 60 et 90 jours après la dernière greffe de cellules souches autologues.
3) Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%.
4) Statut hématologique: Neutrophiles>0.5x109/L, plaquettes>20x 109/L.
5) Consentement signé par le patient ou les parents / représentants légaux et accord de l’enfant en fonction de son âge pour l’entrée dans la randomisation R-RTx.
6) Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale ou l’équivalent selon les exigences locales.
7) Les patients doivent être capables et disposés à participer

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-RTx, alors le patient recevra la dose standard de 21.6 Gy et pourra poursuivre la suite de l’étude.

Critères de non-inclusion : Critères de non inclusion
Critères de non-inclusion spécifiques à la randomisation R-I (RAPID COJEC / GPOH):
1) Obstruction de sortie urinaire ;
2) Arythmie sévère, insuffisance cardiaque, infarctus cardiaque antérieur, cardiopathie inflammatoire aiguë ;
3) Neuropathie périphérique sévère ;
4) Forme démyélinisante du syndrome de Charcot-Marie-Tooth ;
5) Déficience auditive ;
6) Utilisation prophylactique concomitante de phénytoïne ;
7) Maladie cardiorespiratoire qui contre-indique l'hyperhydratation.
Critères de non-inclusion communs à toutes les randomisations (R-I, R-HDC et R-RTx):
1) Les patients sont inéligibles à la phase de traitement correspondante pour toute réponse négative aux critères d’inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx. Cependant, ces patients pourront poursuivre le traitement dans l’étude et recevoir le traitement standard de la phase correspondante et être potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.
2) Fonctions hépatiques : Alanine aminotransferase (ALT) > 3.0 x ULN et bilirubine > 1.5 x ULN (toxicité ≥ 2). En cas de toxicité ≥ grade 2, contacter l’investigateur national principal pour discuter de la faisabilité.
3) Fonctions rénales : Clairance de la créatinine et/ou GFR < 60 ml/min/1.73m2 (toxicité ≥ 2). En cas de toxicité ≥ grade 2, contacter l’investigateur national principal pour discuter de la faisabilité.
4) Dyspnée de repos ou oxymétrie <95%
5) Toute maladie ou infection intercurrente non contrôlée qui, de l’avis de l’investigateur, entraverait la participation du patient à l’étude.
6) Patient sous tutelle ou privé de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.
7) Participer à une autre étude clinique avec un IMP pendant le traitement de l'étude.
8) Utilisation concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune et avec des vaccins à virus vivants ou bactériens.
9) Patient allergique à l'arachide ou au soja.
10) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et / ou occlusion intestinale.
11) Femmes enceintes ou allaitantes.
12) Hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des excipients des médicaments à l’étude.
13) Utilisation concomitante avec millepertuis (Hypericum perforatum).
NCT
Promoteur
Coordonnateur
Informations relatives au promoteur
NCT :
NCT04221035
Promoteur :
INSTITUT GUSTAVE ROUSSY
Type de sponsor : Institutionnel
94800 VILLEJUIF

Coordonnateur :
Centre investigateur
Investigateur
TEC / ARC / IDE
État
MÀJ
Informations relatives aux investigateurs
Centre investigateur :
Centre Hospitalier Universitaire Amiens Picardie - D408 - Cedex 1 - 80000 AMIENS

Investigateur :
Dr Antoine Gourmel

TEC / ARC / IDE :
Kahina Zid
zid.kahina@
chu-amiens.fr
03.22.08.76.50

Statut de l'essai : OUVERT

MAJ : 04/06/2020