Etude : CRISP / IC 2017-08 – ITCC 053



ATTENTION : pour chaque essai clinique, les éléments affichés ci-dessous ne sont pas exhaustifs, et le protocole fourni par le promoteur reste l’unique document à consulter pour mener à bien un essai clinique sur centre. Pour plus d'informations, contactez le référent du territoire concerné.


Acronyme / Nom
Situation thérapeutique
Traitement
Cadre réglementaire
MÀJ
Présentation de l'étude
Acronyme / Nom : CRISP / IC 2017-08 – ITCC 053

Situation thérapeutique : Métastatique ou localement avancé

Traitement : Thérapie ciblée

Cadre réglementaire : RIPH1

Dernière MÀJ : 30/11/2021
Titre
Spécialité(s)
CIM10 - Localisation(s)
Informations principales
Titre : Etude de phase Ib évaluant la toxicité et l’efficacité du crizotinib soit en association soit en monothérapie chez l’enfant atteint d’un cancer avec expression de ALK, ROS1 ou MET

Spécialité : Toutes tumeurs solides
Localisation : C - Toutes localisations

Spécialité : Tissus lymphoïde, hématopoïétique et apparentés
Localisation : C81 - Lymphome de Hodgkin

Spécialité : Tissus lymphoïde, hématopoïétique et apparentés
Localisation : C84 - Lymphomes à cellules T/NK matures

Spécialité : Tissus lymphoïde, hématopoïétique et apparentés
Localisation : C82 - Lymphome folliculaire

Spécialité : Tissus lymphoïde, hématopoïétique et apparentés
Localisation : C83 - Lymphome non folliculaire

Spécialité : Tissus lymphoïde, hématopoïétique et apparentés
Localisation : C85 - Lymphome non hodgkinien, de types autres et non précisés

Spécialité : Tissus lymphoïde, hématopoïétique et apparentés
Localisation : C86 - Autres types précisés de lymphomes à cellules T/NK
Schéma
Phase
Stade
Ligne(s)
Informations complémentaires
Schéma : Indication :
Patient de 1 à 21 ans atteint d’une pathologie maligne présentant une anomalie génétique de ALK, MET ou ROS 1 incluant, les lymphomes anaplasiques à grandes cellules réfractaires ou en rechute, les rhabdomyosarcomes et neuroblastomes ou tout autre pathologie maligne réfractaire ou en rechute présentant une altération génétique de ALK, MET ou ROS1.

Méthodologie : Etude interventionnelle de phase Ib
Strates 1 et 2 : étude ouverte, non randomisée, de recherche de dose suivie d’une cohorte d’expansion
Strate 3 : étude ouverte, non randomisée, exploratoire

Objectif principal :
Strate 1 : Déterminer la dose recommandée RP2D de la vinblastine en association avec le crizotinib en cas de lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) réfractaire ou en rechute avec des aberrations ALK définies comme des translocations ALK.
Strate 2 : Déterminer la dose recommandée RP2D du crizotinib en association avec le temsirolimus chez des patients atteints de rhabdomyosarcome ou neuroblastome réfractaire ou en rechute avec des aberrations ALK ou MET définies comme des translocations ALK ou MET, mutations activatrices ou amplification ALK/MET.
Strate 3 : Déterminer la sécurité d’emploi et l’activité préliminaire du crizotinib seul en cas de cancers avec des aberrations ALK/ROS1/MET définies comme soit des translocations ALK, mutations activatrices, amplification, amplification MET soit des translocations ROS1, mutations activatrices ou amplification.

Objectif(s) secondaire(s) :
Etudier l’activité préliminaire du crizotinib :
1. En association à la Vinblastine dans les rechutes du lymphome anaplasique à grandes cellules, en
association au temsirolimus chez les patients présentant un Neuroblastome ou un Rhabdomyosarcome en
rechute ou réfractaire
2. Etudier la pharmacocinétique du crizotinib seul ou en association avec la vinblastine ou le
temsirolimus afin d’étudier les potentielles interactions médicamenteuses,
3. Evaluer la durée de la réponse, le délai d’apparition de la progression, la survie sans progression et la survie globale.

Objectif(s) des études de biomarqueurs (pharmacodynamie) :
- Confirmer les altérations génétiques cibles à l’inclusion dans un laboratoire centralisé
- Etudier l’activation de la cible avant traitement (baseline)
- Etudier l'inhibition des altérations cibles ALK, AKT et mTOR chez tous les patients en utilisant du plasma enrichi en plaquettes sanguines (platelets-riche-plasma) comme tissu de substitution et tissu tumoral quand disponible
- Démontrer les effets pharmacodynamiques du crizotinib seul ou en association avec la Vinblastine ou le Temsirolimus sur les altérations ALK et PI3K/AKT
- Etudier les mécanismes de résistance primaire ou acquise chez les patients présentant une maladie réfractaire ou progressive
- Evaluer la dissémination minimale de la maladie en utilisant la PCR NPM-ALK comme un marqueur de la maladie minimale résiduelle et titrer les anticorps anti-ALK plasmatiques ou sériques dans le lymphome anaplasique à grandes cellules

Phase : Ib

Stade : Localisé à Métastatique

1, 2, 3, 4, X, 1 (hémato), Rechute, Réfractaire
Informations issues du synopsis en français (autorisation donnée par le promoteur)
Critères d'inclusion
Critères de non-inclusion
Informations issues du synopsis en français (autorisation donnée par le promoteur)
Critères d'inclusion et de non-inclusion
Critères d'inclusion : Strates 1
o Diagnostic de LAGC confirmé par histologie ou cytologie
o Aberration du gène cible définie par :
- translocation t(2;5), translocation (1;2), t(2 ;3), inv(2), t(2;22) dans toutes les cellules tumorales
- résultats obtenus soit par immunohistochimie-ALK soit par FISH ou PCR

Strate 2
o Diagnostic de neuroblastome ou de rhabdomyosarcome confirmé par histologie ou cytologie,
o Aberration du gène cible définie par :
- Une mutation ponctuelle dans le domaine kinase de ALK qui résulte en un changement d’acide aminé et qui n'est pas un polymorphisme connu
- Une amplification du gène ALK, définie comme ≥ 9 copies par cellule, ou 4 copies par génome haploïde. Lorsqu'elle est évaluée par FISH, l'amplification ALK doit être observée dans des clusters de cellules tumorales (pas seulement des cellules isolées) ou dans plus d’un tiers des cellules tumorales
- Une translocation dans plus de 15% des cellules tumorales (par break apart FISH-assay)
OU
- Une amplification du gène MET, définie comme ≥ 5 signaux MET par cellule tumorale (par break apart FISH-assay)
- Une mutation MET, définie par la présence d'une mutation somatique (directe, séquençage bidirectionnel de l'exon 16-19 du MET)
- Réarrangement TFE3, défini comme au moins 15% de cellules réarrangées (FISH homemade break-apart TFE3 probe set: RP11-344N17 and RP11-552J9)

Strate 3
o Diagnostic confirmé par histologie ou cytologie d’autre tumeur solide ou lymphome autre que le LAGC (au diagnostic initial) en rechute ou réfractaire à la thérapie standard. Patients atteints de TMI (tumeur myofibroblastique inflammatoire) nouvellement diagnostiquée chez qui une chirurgie radicale est jugée irréalisable ou entraînant une importante morbidité ou mutilation
o Aberration du gène cible définie par :
Pour ALK :
- Une mutation ponctuelle dans le domaine kinase de ALK qui résulte en un changement d’acide aminé et qui n'est pas un polymorphisme connu
- Une amplification du gène ALK, définie comme ≥ 9 copies par cellule, ou 4 copies par génome haploïde. Lorsqu'elle est évaluée par FISH, l'amplification ALK doit être observée dans des clusters de cellules tumorales (pas seulement des cellules isolées) ou dans plus d’un tiers des cellules tumorales
- Une translocation dans plus de 15% des cellules tumorales (par break apart FISH-assay)
Pour ROS1 :
- Un réarrangement ROS1 dans plus de 15% des cellules tumorales (par break apart FISH-assay)
Pour MET :
- Une amplification du gène MET, définie comme ≥ 5 signaux MET par cellule tumorale (par break apart FISH-assay)
- Une mutation MET, définie par la présence d'une mutation somatique (directe, séquençage bidirectionnel de l'exon 16-19 du MET)
- Réarrangement TFE3, défini par au moins 15% de cellules réarrangées (FISH homemade break-apart TFE3 probe set: RP11-344N17 and RP11-552J9)
- Maladie caractérisée par :
- maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1
- maladie mesurable définie par au moins un ganglion dont le plus grand diamètre est supérieur à 1.5 cm (critère de réponse du LNH pédiatrique)

Critères d’inclusion communs aux strates 1, 2 et 3
o Age à l’inclusion ≥ 1 an et ≤ 21 ans
o Score de Lansky > 60% ou score de Karnofsky > 60%
o Espérance de vie ≥ 12 semaines
o Tout traitement anticancéreux systémique antérieur doit être terminé au moins 2 semaines avant l'initiation du traitement à l'étude. Au moins 1 semaine pour la chimiothérapie métronomique orale (par exemple cyclophosphamide ou étoposide). Le patient aura récupéré de toute toxicité liée à ce traitement
o Maladie compatible avec :
- Escalade de dose : maladie mesurable ou non mesurable autorisée
- Expansion de doses : maladie mesurable requise, sauf en cas de neuroblastome pour lequel une fixation ostéomédullaire en MIBG sans maladie mesurable est autorisée.
- Pour les rhabdomyosarcomes (RMS) : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1
- Pour les neuroblastomes (NBL) : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou maladie évaluable (positivité de la MIBG I123 avec ou sans métastases ostéomédullaires)
o Absence de traitement expérimental dans les 2 semaines qui précèdent le début du traitement à l’étude
o Pas d’antécédent de thérapie ciblée sur ALK, ROS1 ou MET
o Absence de chirurgie majeure dans les 2 semaines avant le début du traitement à l’étude (la pose de cathéter central ou une biopsie à l'aiguille ne sont pas considérées comme des traitements chirurgicaux majeurs)
o Absence de persistance d'événement indésirable de grade supérieur à 2 lié un traitement antérieur anticancéreux jugé cliniquement pertinent
o Fonction hématologique adéquate, dernière transfusion plaquettaire > 72 heures et sans facteur de stimulation des lignées :
- Polynucléaires Neutrophiles ≥ 0,75 x 109/L et plaquettes ≥ 75 x 109/L pour les patients sans envahissement de moelle osseuse.
- Les patients présentant un envahissement de la moelle osseuse pourront participer avec des Polynucléaires Neutrophiles ≥ 0,5x109/L et des plaquettes ≥ 50x109/L mais ne seront pas pris en compte pour définir les toxicités limitant la dose (DLT) hématologiques
o Fonction rénale normale définie comme ≤1,5 x LSN ajustée à l'âge
o Fonction hépatique normale définie comme ≤ 2,5 x LSN pour les transaminases et ≤ 1,5 x LSN pour la bilirubine, mais ≤ 5 x LSN (et ≤ 2,5 x LSN pour la bilirubine) en cas d'atteinte hépatique par métastases
o Consentement éclairé signé des patients et/ou de leurs parents ou tuteurs légaux, selon la loi et les règlementations applicables en France
o Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant potentiellement entraver le respect du protocole de l'étude et son suivi
Un test de grossesse négatif au cours des 7 jours précédant l’initiation du traitement à l’essai pour les jeunes femmes en âge de procréer et accord pour l’utilisation de méthodes contraceptives efficaces pendant toute la durée de la prise du traitement à l’essai et pendant les 6 mois suivant la dernière dose administrée (sont considérés comme méthodes contraceptives efficaces : dispositifs implantables ou injectables, contraceptifs oraux, dispositifs intra-utérins, abstinence sexuelle et vasectomie pour les partenaires masculins). L’abstinence périodique (méthode calendaire, test d’ovulation, courbe de température, retrait), n’est pas considérée comme une contraception efficace.

Critères de non-inclusion : o Autres maladies graves ou conditions médicales
o Infection active non contrôlée
o Antécédents de réactions allergiques aux composés ou à leurs solvants
o Patients ayant des métastases du SNC et/ou des tumeurs primitives du SNC et/ou un lymphome avec atteinte neuro-méningée, défini par un statut SNC3 (les patients ayant un statut SNC2 sont éligibles)
o Utilisation concomitante de médicaments ou d'aliments connus pour être des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 ainsi que des médicaments présentant un risque connu d’allongement du QT
o Altération de la fonction gastro-intestinale ou antécédent de maladie gastro-intestinale pouvant altérer l'absorption du crizotinib (par exemple, les maladies ulcératives, les nausées incontrôlées, les vomissements, la diarrhée, ou syndrome de malabsorption)
o Patient qui n’est pas en mesure de se conformer au suivi prévu et à la gestion de la toxicité
o Fraction de raccourcissement <29%
o Troubles du rythme cardiaque de grade ≥2 selon les critères NCI CTCAE, fibrillation auriculaire incontrôlée de tout grade, ou intervalle QTcF> 470 msec
o Antécédents de fibrose interstitielle de grade 3 ou 4 diffuse ou étendue ou maladie pulmonaire interstitielle, y compris des antécédents de pneumonie, de pneumopathie allergique, pneumonie interstitielle, pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante, et fibrose pulmonaire, mais pas d'antécédents de pneumopathie post-radique
o Réaction active du greffon contre l’hôte et datant de moins de trois mois après greffe allogénique
o Patient recevant une prophylaxie anti-rejet
o Femme enceinte ou allaitante
o Patient présentant un neuroblastome avec atteinte exclusive de la moelle osseuse
NCT
Promoteur
Coordonnateur
Informations relatives au promoteur
NCT :
NA
Promoteur :
Erasmus Medical Center
Type de sponsor : Institutionnel
PO Box 2040 - 3000 CA ROTTERDAM
00000 HORS FRANCE

Coordonnateur :
Centre investigateur
Investigateur
TEC / ARC / IDE
État
MÀJ
Informations relatives aux investigateurs
Centre investigateur :
Centre Oscar Lambret - 3 Rue Frédéric Combemale - 59000 LILLE

Investigateur :
Docteur Anne-Sophie DEFACHELLES

TEC / ARC / IDE :
Unité Intégrée de Recherche Clinique
investigation@
o-lambret.fr
03.20.29.59.35

Statut de l'essai : OUVERT

MAJ : 21/01/2021

Netherlands Trial Register : https://www.trialregister.nl/trial/4171