Etude : EZH-302 /



ATTENTION : pour chaque essai clinique, les éléments affichés ci-dessous ne sont pas exhaustifs, et le protocole fourni par le promoteur reste l’unique document à consulter pour mener à bien un essai clinique sur centre. Pour plus d'informations, contactez le référent du territoire concerné.


Acronyme / Nom
Situation thérapeutique
Traitement
Cadre réglementaire
MÀJ
Présentation de l'étude
Acronyme / Nom : EZH-302

Situation thérapeutique : Induction

Traitement : Chimiothérapie / Thérapie ciblée

Cadre réglementaire : RIPH1

Dernière MÀJ : 29/11/2021
Titre
Spécialité(s)
CIM10 - Localisation(s)
Informations principales
Titre : Étude de phase 1b/3 randomisée, en double aveugle, en 3 étapes, avec design adaptatif selon biomarqueur, du tazémétostat ou placebo en association au lénalidomide et rituximab chez des patients atteints d’un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire

Spécialité : Tissus lymphoïde, hématopoïétique et apparentés
Localisation : C82 - Lymphome folliculaire
Schéma
Phase
Stade
Ligne(s)
Informations complémentaires
Schéma : DESIGN:
This is a multicenter, double-blind, active-controlled, randomized, 3-stage, biomarker enrichment design featuring early futility stopping and sample-size re-estimation with safety run-in designed to evaluate the efficacy and safety of tazemetostat in combination with R2 in subjects with R/R FL, who have completed at least 1 prior systemic chemotherapy, immunotherapy, or chemoimmunotherapy.

Stage 1 is a safety run-in phase, stage 2 is an efficacy and safety phase for an assessment of the EZH2 Mutant Type population and overall FL population regardless of EZH2 mutation status, and optional stage 3 with efficacy and safety phase for subjects with EZH2 mutation. Stage 3 with Mutant Type population alone will be executed in case the efficacy of the overall population in stage 2 fails whilst the efficacy of EZH2 Mutant Type is sufficiently promising. Stage 2 will include 2 futility interim analyses based on ORR for the first futility and PFS for the second one. In addition, there is a possible sample size re-estimation based on PFS. This is to ensure early detection of the presence/absence of clinical efficacy benefit as well as ensuring adequate powering based on the trial results to demonstrate a meaningful efficacy difference.

BRAS DE L'ETUDE:
- Active Comparator: Tazemetostat + R2 Arm
tazemetostat RP3D administered PO twice daily in continuous 28-day cycles.
rituximab 375 mg/m2 IV on days 1, 8, 15, and 22 of cycle 1; then on day 1 of cycles 2 to 5.
lenalidomide 20 mg (if creatinine clearance ≥60 mL/minute) or 10 mg (if creatinine clearance <60 mL/minute), administered PO QD on days 1 to 21 for 12 cycles.

- Placebo Comparator: Placebo + R2 Arm
placebo administered PO twice daily in continuous 28-day cycles.
rituximab 375 mg/m2 IV on days 1, 8, 15, and 22 of cycle 1; then on day 1 of cycles 2 to 5.
lenalidomide 20 mg (if creatinine clearance ≥60 mL/minute) or 10 mg (if creatinine clearance <60 mL/minute), administered PO QD on days 1 to 21 for 12 cycles.

OBJECTIF PRINCIPAL:
* Stade 1, phase de pré-inclusion pour la sécurité d’emploi
Évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance du tazémétostat en association avec le lénalidomide + rituximab (R2) chez des patients atteints de lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire (R/R) et déterminer la dose recommandée en phase 3 (DRP3) du tazémétostat pour l'évaluation en phase 3.

* Stade 2
Évaluer et comparer la survie sans progression (SSP), évaluée par les investigateurs, du tazémétostat + R2 par rapport au placebo + R2 chez des sujets atteints de LF R/R ayant terminé au moins 1 chimiothérapie, immunothérapie ou chimio-immunothérapie systémique antérieure.

OBJECTIFS SECONDAIRES:
* Stade 1: phase de pré-inclusion pour la sécurité d’emploi:
Évaluer l'activité clinique et la pharmacocinétique du tazémétostat lorsqu'il est administré simultanément au R2 chez les patients atteints de LF R/R

* Stade 2
-Évaluer et comparer la SSP en aveugle, rôle d’un comité d’examen indépendant (CEI)
-Évaluer et comparer le taux de réponse objective (TRO)
-Évaluer et comparer la durée de réponse (DDR)
-Évaluer et comparer la durée de réponse complète (DDRC)
-Évaluer et comparer le taux de contrôle de la maladie (TCM)
-Évaluer et comparer la qualité de vie liée à la santé mesurée par le biais de l'outil EuroQOL5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L)
-Évaluer et comparer la survie globale (SG)
-Évaluer les paramètres de pharmacocinétique (PK) de la population, y compris la réponse à l’exposition du tazémétostat lorsqu’il est administré en association avec R2
-Évaluer et comparer la sécurité d’emploi et la tolérance.

Phase : Ib

Stade : NA

Rechute, Réfractaire
Informations libres de droit
Critères d'inclusion
Critères de non-inclusion
Informations libres de droit
Critères d'inclusion et de non-inclusion
Critères d'inclusion : 1. Ont volontairement accepté de fournir un consentement éclairé écrit et ont manifesté leurs volonté et capacité de respecter tous les aspects du protocole.
2. Hommes ou femmes âgés de ≥ 18 ans au moment de fournir un consentement éclairé écrit volontaire.
3. Espérance de vie ≥ 3 mois avant l’inclusion.
4. Les sujets ayant des antécédents d’hépatite B ou C sont admissibles à condition que les sujets aient une fonction hépatique adéquate tel que défini par le critère d’inclusion n°15 et soient négatifs à l’antigène de surface de l’hépatite B et/ou présentent un ARN indétectable du virus de l’hépatite C (VHC).
5. Avoir un LF confirmé par histologie, de grades 1 à 3A.
6. Doivent avoir été précédemment traités par au moins 1 chimiothérapie, immunothérapie ou chimioimmunothérapie systémique antérieure :
a. La thérapie systémique comprend les traitements tels que :
i. Rituximab en monothérapie
ii. Chimiothérapie administrée avec ou sans rituximab
iii. Radioimmunoconjugués comme l’ibritumomab tiuxétan marqué par le [90Y] et le tositumomab marqué par le [131I].
b. La thérapie systémique ne comprend pas, par exemple :
i. Radiothérapie locale du champ atteint pour une maladie à un stade limité
ii. Éradication d’Helicobacter pylori
c. Des thérapies expérimentales antérieures seront autorisées à condition que le sujet ait suivi au moins 1 thérapie systémique antérieure, tel que mentionné dans le critère d’inclusion n° 6a.
7. Doit être en rechute, réfractaire, ou présenter une PM après le traitement par thérapie systémique (le caractère réfractaire étant défini comme inférieur à une RP ou une progression de la maladie < 6 mois après la dernière dose).
8. Être atteint d’une maladie mesurable, comme défini par la classification de Lugano (Cheson, 2014).
9. Délai entre la thérapie anticancéreuse antérieure et la première dose de tazémétostat comme suit :
-Chimiothérapie cytotoxique – Au moins 21 jours.
-Chimiothérapie non cytotoxique (p. ex. inhibiteur à petites molécules) – Au moins 14 jours.
-Nitrosourées – Au moins 6 semaines.
-Anticorps monoclonal(aux) – Au moins 28 jours.
-Radiothérapie – Au moins 6 semaines à partir de la précédente thérapie par radio-isotope ; au moins 12 semaines à partir de 50 % d’irradiation pelvienne ou corporelle totale.
10. Fonction rénale adéquate, définie par une clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml/minute selon la formule de Cockcroft et Gault ou la formule standard locale de l’établissement.
11. Fonction adéquate de la moelle osseuse.
12. Les femmes ne doivent ni allaiter ni être enceintes à la sélection ou à la visite de référence (documentation par un test négatif de la sous-unité bêta de la gonadotrophine chorionique humaine [beta-human chorionic gonadotropin, β -hCG] avec une sensibilité minimale de 25 UI/l ou unités équivalentes de β -hCG). Une évaluation de référence distincte est nécessaire si un test de grossesse négatif à la sélection a été obtenu plus de 72 heures avant la première dose du traitement à l’étude. Toutes les femmes seront considérées être en âge de procréer, sauf si elles sont ménopausées (au moins 12 mois consécutifs d’aménorrhée, dans la tranche d’âge appropriée, et sans autre cause connue ou suspectée) ou ont été stérilisées chirurgicalement (c.-à-d. ligature bilatérale des trompes, hystérectomie totale ou ovariectomie bilatérale, toutes par chirurgie au moins 1 mois avant l’administration de la dose).
13. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas avoir eu de rapports sexuels non protégés dans les 30 jours précédant l’entrée dans l’étude et doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace, depuis le dernier cycle menstruel précédant la randomisation, pendant les cycles de traitement, et pendant 12 mois après la dernière dose du traitement à l’étude, et avoir un partenaire masculin qui utilise un préservatif.
Les moyens de contraception hautement efficaces incluent :
• Méthodes de contraception par double barrière telle que préservatif plus diaphragme ou cape cervicale avec spermicide.
• Pose d’un dispositif intra-utérin.
• Utilisation de méthodes reconnues de contraception hormonale : voie orale, injectable, ou implant. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent avoir pris une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant l’administration et doit continuer d’utiliser le même contraceptif pendant l’étude et pendant 12 mois après l’arrêt du médicament à l’étude.
14. Tous les participants à l’étude inclus doivent être inscrits au programme Revlimid REMS™ obligatoire et être désireux et capables de se conformer aux exigences du Revlimid REMS™ applicables pour le pays dans lequel le médicament est utilisé.

--- voir suite dans le résumé du protocole en Français ---

Critères de non-inclusion : 1. Exposition antérieure au tazémétostat ou à un/d’autre(s) inhibiteur(s) d’EZH2.
2. Exposition antérieure au lénalidomide pour le traitement du LF.
3. Sujets qui présentent une histologie mixte ou avec des variations.
4. Sont atteints d’une thrombopénie, neutropénie ou anémie de grade ≥ 3 (selon les critères CTCAE version 5.0) ou des antécédents de tumeurs malignes myéloïdes, y compris d’un syndrome myélodysplasique (SMD).
5. Ont des antécédents de lymphome lymphoblastique des lymphocytes T (LLB-T)/leucémie lymphoblastique aiguë des lymphocytes T (LLA-T).
6. Sujets présentant des métastases leptoméningées non contrôlées ou des métastases cérébrales ou des antécédents de métastases cérébrales déjà traitées auparavant.
7. Sujets prenant des médicaments qui sont réputés être de puissants inducteurs/inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (y compris du millepertuis)
8. Ne veulent pas exclure les oranges de Séville, le jus de pamplemousse ET le pamplemousse de leur régime alimentaire.
9. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de médicament à l’étude.
a. Remarque : Une intervention chirurgicale mineure (p. ex. biopsie mineure du site extracrânien, pose d’un cathéter veineux central, révision de shunt) est autorisée dans les 3 semaines précédant l’inclusion.
10. Ne parviennent pas à prendre de médicament par voie orale OU présentent un syndrome de malabsorption ou tout autre problème gastro-intestinal non contrôlé (p. ex. nausées, diarrhée, vomissements) susceptible de nuire à la biodisponibilité du tazémétostat.
11. Déficience cardiovasculaire significative : antécédents d’insuffisance cardiaque congestive de classe supérieure à la classe II selon la New York Heart Association (NYHA), d’hypertension artérielle non contrôlée, d’angor instable, d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la première dose de médicament à l’étude ; ou arythmie ventriculaire cardiaque.
12. Allongement de l’intervalle QT corrigé à l’aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms à la sélection ou antécédents de syndrome du QT long.
3. Thrombose veineuse ou embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement par tazémétostat.
a. Tandis que les sujets ayant subi une thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire il y a plus de 3 mois sont éligibles, mais pour lesquels une prophylaxie est recommandée.
14. Présentent une infection active nécessitant une thérapie systémique.
15. Hypersensibilité connue à tout composant du tazémétostat, du lénalidomide ou du rituximab.
16. Incapacité à être traités par médicament prophylactique de Pneumocystis.
17. Présentent une infection active par le virus de l’hépatite B (mesurée par positivité à l’antigène de surface de l’hépatite B), le VHC (mesurée par positivité aux anticorps de l’hépatite C), le virus de l’immunodéficience humaine OU le virus T-lymphotropique humain de type 1.
a. Exceptions : Les sujets ayant des antécédents d’hépatite B ou C qui présentent un taux normal d’ALAT ET sont négatifs à l’antigène de surface de l’hépatite B et/ou présentent un taux d’ARN du VHC indétectable.
18. Toute autre maladie majeure qui, de l’avis de l’investigateur, augmenterait de manière importante le risque associé à la participation du sujet dans cette étude OU interférerait avec sa capacité à recevoir le traitement à l’étude ou terminer l’étude.
19. Sujets de sexe féminin qui envisagent une grossesse ou qui allaitent.
20. Sujets qui ont subi une greffe d’organe solide.
21. Sujets atteints de tumeurs malignes autres que le LF.
a. Exception : Sujets avec une autre tumeur maligne qui n’ont pas été malades pendant 5 ans, ou les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanomateux entièrement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles.
NCT
Promoteur
Coordonnateur
Informations relatives au promoteur
NCT :
NCT04224493
Promoteur :
EPIZYME
Type de sponsor : Industriel
00000 HORS FRANCE

Coordonnateur :
Centre investigateur
Investigateur
TEC / ARC / IDE
État
MÀJ
Informations relatives aux investigateurs
Centre investigateur :
Centre Hospitalier Universitaire de Lille - 2 Avenue Oscar Lambret - 59000 LILLE

Investigateur :
Professeur Franck MORSCHHAUSER

TEC / ARC / IDE :
Secrétariat de recherche
fanny.miquel@
chru-lille.fr
03.20.44.57.13

Statut de l'essai : À VENIR

MAJ : 29/11/2021