Etude : 2019/2894/ HR-NBL2 / SIOPEN



ATTENTION : pour chaque essai clinique, les éléments affichés ci-dessous ne sont pas exhaustifs, et le protocole fourni par le promoteur reste l’unique document à consulter pour mener à bien un essai clinique sur centre. Pour plus d'informations, contactez le référent du territoire concerné.


Acronyme / Nom
Situation thérapeutique
Traitement
Cadre réglementaire
MÀJ
Présentation de l'étude
Acronyme / Nom : 2019/2894/ HR-NBL2 / SIOPEN

Situation thérapeutique : Métastatique ou localement avancé / Induction

Traitement : Chimiothérapie / Radiothérapie

Cadre réglementaire : RIPH1

Dernière MÀJ : 03/12/2021
Titre
Spécialité(s)
CIM10 - Localisation(s)
Informations principales
Titre : Étude internationale multicentrique de phase 3 randomisée qui évalue et compare 2 stratégies de traitement dans 3 phases thérapeutiques (induction, chimiothérapie à haute dose et radiothérapie) pour les patient atteints de neuroblastome de haut-risque

Spécialité : Oeil, cerveau et autres parties du système nerveux central
Localisation : C70 - Tumeur maligne des méninges
Schéma
Phase
Stade
Ligne(s)
Informations complémentaires
Schéma : Il s'agit d'un essai international multicentrique, ouvert et randomisé de phase III comprenant trois randomisations séquentielles pour évaluer l'efficacité des chimiothérapies d'induction et de consolidation et de la radiothérapie pour les patients atteints de neuroblastome à haut risque.

La première randomisation (RI) comparera l'efficacité de deux chimiothérapies d'induction (schémas RAPID COJEC et GPOH) dans un contexte de phase III. Le critère d'évaluation principal sera la SSE à 3 ans à compter de la date de randomisation. La randomisation RI sera stratifiée sur l'âge, le stade, le statut MYCN et les pays.

La seconde randomisation (R-HDC) comparera l'efficacité d'une HDC simple avec Bu-Mel versus une HDC tandem avec Thiotepa suivi de Bu-Mel. Le critère d'évaluation principal est la SSE à 3 ans calculée à partir de la date de randomisation R-HDC. La randomisation R-HDC sera stratifiée sur l'âge, le stade, le statut MYCN, le schéma de chimiothérapie d'induction, la réponse à la phase d'induction et les pays.

L'impact du traitement local dans ce cadre de phase III sera évalué, en fonction de la présence ou non d'une maladie résiduelle macroscopique après chirurgie et HDC.

En cas de maladie résiduelle macroscopique, une radiothérapie de 21,6 Gy au lit tumoral préopératoire sera randomisée (R-RTx) versus le même traitement plus un boost séquentiel de 14,4 Gy supplémentaires à la tumeur résiduelle. Le critère d'évaluation principal du R-RTx est la SSE à 3 ans à compter de la date de randomisation du R-RTx. La randomisation R-RTx sera stratifiée sur l'âge, le stade, le statut MYCN, le schéma de chimiothérapie d'induction, le schéma HDC et les pays.

En cas d'absence de maladie résiduelle macroscopique, une radiothérapie de 21,6 Gy sera délivrée au lit tumoral préopératoire.

Phase : III

Stade : Localement avancé à Métastatique

1, 2
Informations libres de droit
Critères d'inclusion
Critères de non-inclusion
Informations libres de droit
Critères d'inclusion et de non-inclusion
Critères d'inclusion : Au moment du diagnostic (ou jusqu'à 21 jours après un cycle de chimiothérapie pour les patients atteints de neuroblastome localisé avec amplification MYCN).

Critères d'éligibilité à l'IR :
1-Diagnostic établi de neuroblastome selon les critères de l'International Neuroblastoma Risk Group (INRG) modifiés par SIOPEN, Neuroblastome à haut risque défini comme :
--Neuroblastome de stade M âgé de plus de 365 jours au moment du diagnostic (pas de limite d'âge supérieure) et neuroblastome Mme âgé de 12 à 18 mois, tout statut MYCN* ou
--Neuroblastome L2, M ou Ms avec amplification MYCN, tout âge * En Allemagne, les patients âgés de moins de 18 mois avec stade M et sans amplification MYCN ne seront pas inclus dans l'essai HR-NBL2.
2-Aucune chimiothérapie antérieure (à l'exception d'un cycle d'Etoposide-Carboplatin ou, en Allemagne et aux Pays-Bas, d'un cycle du protocole actuel pour le neuroblastome à risque faible/intermédiaire).
3-Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les patientes sexuellement actives doivent accepter d'utiliser une contraception acceptable et appropriée pendant le traitement par le médicament à l'étude et pendant un an après l'arrêt du médicament à l'étude. La contraception acceptable est définie dans les directives CTFG « Recommandations relatives à la contraception et aux tests de grossesse dans les essais cliniques ». Les patientes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement.
4-Consentement éclairé écrit pour participer à la randomisation de l'IR du patient ou des parents/représentant légal, du patient et assentiment adapté à l'âge.
5-Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.
6-Les patients doivent être capables et désireux de se conformer aux visites et procédures de l'étude conformément au protocole.

En cas de refus des parents/patients à l'IR, ou de toxicité rénale ou hépatique, les patients peuvent toujours être inclus dans l'essai HR-NBL2 avec le consentement des parents/patients dans les 3 semaines suivant le début de la chimiothérapie. Les patients seront traités avec le schéma d'induction standard par pays et seront potentiellement éligibles pour des randomisations ultérieures.
La randomisation pour la stratégie HDC sera effectuée à la fin de l'induction après l'évaluation de la maladie et après la chirurgie de la tumeur primitive pour les patients qui recevront une chirurgie avant HDC.

Critères d'éligibilité au R-HDC :

1- Neuroblastome de stade M âgé de plus de 365 jours au diagnostic, tout statut MYCN, SAUF les patients de stade M ou Ms âgés de 12 à 18 mois avec des altérations chromosomiques numériques uniquement, et en réponse métastatique complète à la fin de l'induction : dans ce cas, les patients subira une intervention chirurgicale mais ne sera pas éligible au R-HDC et ne pourra pas poursuivre l'essai.

OU

- Neuroblastome L2, M ou Ms avec amplification MYCN

2-Âge < 21 ans
3-Réponse complète (RC) ou réponse partielle (PR) aux sites métastatiques :
--Maladie osseuse : fixation MIBG (ou fixation FDG-PET pour les tumeurs non avides MIBG) complètement résolue ou score SIOPEN ≤ 3 et réduction d'au moins 50 % du score mIBG (ou ≤ 3 lésions osseuses et réduction d'au moins 50 % du nombre de lésions FDG- lésions osseuses avides de TEP pour les tumeurs non avides MIBG).
--Maladie de la moelle osseuse : RC et/ou maladie minimale (DM) selon les critères internationaux de réponse au neuroblastome [Park JR, JCO 2017 ; Burchill S, Cancer 2017].
--Autres sites métastatiques : réponse complète après chimiothérapie d'induction +/- chirurgie.
4-Fonction d'organe et état de performance acceptables
--Statut de performance ≥ 50 %.
--Statut hématologique : NAN > 0,5x10^9/L, plaquettes > 20x 10^9/L
--Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement ≥ 28 % ou fraction d'éjection ≥ 55 % à l'échocardiographie, pas d'insuffisance cardiaque congestive clinique. Pression artérielle pulmonaire normale.
--Radiographie pulmonaire normale et saturation en oxygène.
--Absence de toxicité ≥ grade 3.
5-Suffisamment de cellules souches collectées disponibles ; minimum requis : 6 x 10^6 cellules CD34+/kg de poids corporel stockées en 3 fractions distinctes.
6-Consentement éclairé écrit, y compris l'accord du patient ou des parents/tuteur légal pour les mineurs, pour participer à la randomisation R-HDC.
7-Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.
8-Les patients doivent être capables et désireux de se conformer aux visites et procédures de l'étude conformément au protocole.

En cas de refus des parents/patients, ou de cellules souches insuffisantes, prélèvement pour HDC tandem mais avec un minimum de 3 x 10^6 cellules CD34+/kg de poids corporel, ou en cas de patients de plus de 21 ans, ou toxicité hépatique ou rénale , HDC consistera en le HD Bu-Mel standard et sera éligible pour une randomisation ultérieure.
Une évaluation de la maladie locale sera réalisée après HDC et chirurgie :
--En cas d'absence de maladie macroscopique locale, tous les patients recevront une radiothérapie de 21 Gy sur le lit tumoral préopératoire
--En cas de maladie résiduelle macroscopique locale, les patients seront éligibles à la R-RTx si les critères suivants sont remplis :
1-Aucun signe de progression de la maladie après HDC/ASCR.
2-Intervalle entre le dernier ASCR et le début de la radiothérapie entre 60 et 90 jours.
3-État de performance supérieur ou égal à 50 %.
4-Statut hématologique : NAN > 0,5x10^9/L, plaquettes > 20x10^9/L.
5-Consentement éclairé écrit, y compris l'accord du patient ou des parents/tuteur légal pour les mineurs, pour participer à la randomisation R-RTx.
6-Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.
7-Les patients doivent être capables et désireux de se conformer aux visites et procédures de l'étude conformément au protocole.

En cas de refus des parents/patient de la randomisation, le patient recevra une radiothérapie de 21,6 Gy sur le lit tumoral préopératoire et passera à l'étape suivante de l'essai.

Critères de non-inclusion : Critères de non inclusion spécifiques à la randomisation RI (RAPID COJEC/GPOH) :
1-Obstruction à l'écoulement urinaire
2-arythmie sévère, insuffisance cardiaque, infarctus cardiaque antérieur, maladie cardiaque inflammatoire aiguë
3-neuropathie périphérique sévère
4-forme démyélinisante du syndrome de Charcot-Marie-Tooth
5-déficience auditive
5-Utilisation prophylactique concomitante de phénytoïne
6-maladie cardiorespiratoire qui contre-indique l'hyperhydratation

Critères de non inclusion communs à toutes les randomisations (RI, R-HDC et R-RTx) :
1-Toute réponse négative concernant les critères d'inclusion de RI ou R-HDC ou R-RTx rendra le patient inéligible pour la randomisation de la phase thérapeutique correspondante. Cependant, ces patients peuvent rester à l'étude et être considérés comme recevant un traitement standard de la phase thérapeutique respective, et peuvent être potentiellement éligibles pour des randomisations ultérieures.
2-Fonction hépatique : Alanine aminotransférase (ALT) > 3,0 x LSN et bilirubine sanguine > 1,5 x LSN (toxicité ≥ grade 2). En cas de toxicité ≥ grade 2, appeler le coordinateur national de l'étude du chercheur principal pour discuter de la faisabilité.
3-Fonction rénale : Clairance de la créatinine et/ou DFG < 60 ml/min/1,73 m^2 (toxicité ≥ grade 2). Si DFG < 60 ml/min/1,73 m^2, appelez le chercheur principal national pour discuter de la faisabilité.
4-Dyspnée au repos et/ou oxymétrie de pouls < 95% à l'air.
5-Toute maladie ou infection intercurrente non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la participation à l'étude.
6-Patient sous tutelle ou privé de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.
7-Participer à une autre étude clinique avec un IMP pendant le traitement de l'étude.
8-Utilisation concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune et avec des virus vivants ou des vaccins bactériens.
9-Patient allergique à l'arachide ou au soja.
10-Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale.
11-Femmes enceintes ou allaitantes.
12-Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients des médicaments à l'étude connue
13-Utilisation concomitante avec le millepertuis (Hypericum Perforatum).
NCT
Promoteur
Coordonnateur
Informations relatives au promoteur
NCT :
NCT04221035
Promoteur :
INSTITUT GUSTAVE ROUSSY
Type de sponsor : Institutionnel
94800 VILLEJUIF

Coordonnateur :
NCT04221035
Centre investigateur
Investigateur
TEC / ARC / IDE
État
MÀJ
Informations relatives aux investigateurs
Centre investigateur :
CHU de Rouen - 1 Rue de Germont - 76000 ROUEN

Investigateur :
Dr Cécile DUMESNIL DE MARICOUR

TEC / ARC / IDE :
Ahmed Boumediene

Statut de l'essai : OUVERT

MAJ : 03/12/2021