Critères d'inclusion : 1.Signature du consentement éclairé
2.Caractéristiques patient et pathologie:
a.Indice de performance ECOG 0 ou 1 pour les patients de plus de 18 ans ou KPS ≥ 80% pour les patients âgés de 12 à 17 ans (voir annexe 5 du protocole).
b.Mélanome de stade III (inopérable) ou stade IV confirmé histologiquement selon AJCC, 8ème édition (voir annexe 7 du protocole).
c.Patients naïfs de traitement (c’est-à-dire n’ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour le mélanome métastatique ou inopérable). À noter qu’un traitement antérieur en adjuvant avec un inhibiteur BRAF/MEK, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab ou interferon est autorisé. Seuls les patients qui ont eu une récidive dans les 6 mois suivant la fin du traitement en adjuvant ne sont pas éligibles.
d.Au moins une lésion mesurable par scanner ou IRM selon les critères RECIST v1.1 (voir annexe 8 du protocole).
e.Matériel archivé < 3 mois ou biopsie fraiche
f.Les patients du sous-groupe de PK et de biomarqueurs intensifs doivent avoir une lésion qui peut être biopsiée au C1D21
g. Les patients doivent avoir un statut connu pour la mutation V600 BRAF avant l’inclusion ou consentir à ce qu’une analyse de la mutation V600 BRAF soit réalisée selon les pratiques locales pendant la période de sélection. Le centre devra saisir les résultats des tests BRAF dans l'IRT avant la randomisation. Les patients avec un statut BRAF indéterminé ou non communiqué avant la randomisation ne sont pas autorisés à être randomisés dans un bras de traitement.
h.Toute Radiothérapie palliative antérieure doit être terminée au moins deux semaines avant l’administration du traitement à l’étude. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées à la radiothérapie.
i.(FEVG) > 45% documentée (échocardiogramme standard ou MUGA) dans les 60 jours précédant la randomisationj.Une espérance de vie ≥ 12 semaines
3.Age et contraception
Critères de non-inclusion : 1.Condition médicale:
a.Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les patients avec des métastases cérébrales sont éligibles si elles ont été traitées et si l’IRM réalisée après ≥ 8 semaines après la dernière dose du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l’étude ne montre aucun signe de progression. Il ne doit pas non plus être nécessaire d'administrer des doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg / jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du traitement à l'étude. Une dose stable d'anticonvulsivants est autorisée. Le traitement des métastases du SNC comprend : une radiochirurgie stéréotaxique (par exemple GammaKnife, CyberKnife ou équivalent) ou une résection neurochirurgicale. Les patients qui ont reçu une radiothérapie du cerveau entier ne sont pas éligibles.
b.Mélanome oculaire.
c.Toute condition médicale, émotionnelle, psychiatrique ou logistique qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le patient de se conformer au protocole ou augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement ouinterférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité (par exemple, une condition associée à la diarrhée ou à une diverticulite aiguë).
d.Antécédent de pathologie maligne active dans les 3 ans précédant l’inclusion dans l’étude sauf : cancer pouvant être traité localement considéré comme guéri tel que : cancer cutané spino-cellulaire ou basocellulaire, tumeur superficielle de la vessie, cancer in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein.
e.Patients avec une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients avec un diabète de type I, une hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal de substitution, des affections de lapeau (tel qu’un vitiligo, un psoriasis ou une alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou des pathologies non susceptibles de récidiver en l’absence de facteur déclencheur externe, peuvent être inclus dans l’étude.
f.Patients avec une maladie nécessitant des corticoïdes systémiques (>10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d’autres traitements immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la randomisation.Les stéroïdes inhalés ou topiques, ainsi que les corticoïdes de substitution surrénalienne à une dose > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active
g.Antécédent de transplantation d'organe ou de tissu nécessitant l'utilisation systémique d’immunosuppresseurs.
h.Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant la randomisation.
i.Besoin de > 2 traitements antihypertenseurs pour la prise en charge de l'hypertension (y compris les diurétiques).
j.Antécédent cardiaque connu comprenant
2.Thérapies antérieures et concomitantes:
a.Utilisation d'un agent ou d'un dispositif expérimental dans les 28 jours précédant l'administration de la première dose du traitement à l'étude.
b.Patients ayant reçu un vaccin vivant / atténué dans les 30 jours précédant la 1ère administration du traitement à l’étude
c.Traitement préalable avec la thérapie IL-2.
d.Traitement antérieur par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement les voies de la co-régulation des lymphocytes T ou des points de contrôle de l’immunité à l'exception des traitements utilisés en adjuvant tels que décrits dans le paragraphe critères d’inclusion 1-2c.
e.Patients ayant des antécédents de toxicité menaçant le pronostic vital liés à une immunothérapie antérieure (par exemple : traitement anti-CTLA-4 ou anti-PD-1 / PD-L1 ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement les voies de co-régulation ou des points de contrôle de l’immunité) à l’exception de ceux qui sont peu susceptibles de se reproduire avec des mesures de prévention/prise en charge standard (par exemple, traitement hormonal de substitution après une crise surrénalienne)
f.Traitement avec des préparations botaniques
3.Examens cliniques et biologiquesnormal
4.Allergies et évènements indésirables
a.Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité à des composants du traitement de l’étude.
b.Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à un anticorps monoclonal.