Schéma : L’étude comprend 5 étapes.
- Dans la première étape (screening), les patients sont sélectionnés et inclus à l’étude.
- Dans la deuxième étape (induction), les patients reçoivent du nivolumab en IV à J1 et J15, puis ils reçoivent une radiothérapie hypofractionnée multisite de 18 Gy, à raison 6 Gy par séances, 3 séances étalées sur 9 jours maximun et à démarrer dans les 3 jours après la dernière dose de nivolumab. Ensuite ils reçoivent du nivolumab en IV tous les 14 jours pendant 2 cures.
- Dans la troisième étape (maintenance), les patients reçoivent du nivolumab en IV tous les 14 jours.
- Dans la quatrième étape (rechallenging), les patients qui ont une progression de la maladie mais qui ont déjà présenté un bénéfice clinique au traitement de l’étude, et si une réirradiation est indiquée, continuent à recevoir du nivolumab en IV en association avec une radiothérapie hypofractionnée multisites de 3 séances de 6 Gy comme décrit pour les phases d’induction et de maintenance.
- Dans la cinquième étape, les patients sont suivis s’ils ont eu une progression de la maladie après l’étape d’induction ou après l’étape de maintenance et ils peuvent recevoir une deuxième ligne de traitement hors de l’étude.

Les patients peuvent participer à cette étude pendant un maximum de 24 mois. Les patients ont une visite de suivi 5 mois après la fin du traitement.

Objectif principal : Évaluer le taux de survie globale à un an.

Objectifs secondaires :
- Évaluer le profil de tolérance du traitement combiné : nivolumab et : radiothérapie, selon les critères CTCAE v 4.0.
- Étudier le taux de survie sans progression à 6 mois, 1 et 2 ans (jusqu’à la première progression).
- Étudier le taux de survie sans progression jusqu’à confirmation de la progression de la maladie malgré une nouvelle irradiation.
- Étudier le taux de survie globale à 2 ans.
- Étudier le contrôle de la maladie à 2 ans d’après les critères RECIST 1.1.
- Étudier le caractère prédictif d’autres biomarqueurs histologiques sur la survie sans progression, la survie sans progression globale et la survie globale à 2 ans : Rad51, MLH1, hMHS2, hMSH6, CD8 et l’infiltrat lymphocytaire tumoral.
- Étudier le caractère prédictif d’autres biomarqueurs circulants sur la survie sans progression, la survie sans progression globale et la survie globale à 2 ans : variations des taux de lymphocytes totaux, leucocytes totaux, éosinophiles, lymphocytes T reg naïfs, lymphocytes T reg actifs, lymphocytes T effecteurs/épuisés/revigorés, cellules myéloïdes suppressives, lymphocytes NK, NY-ESO-1, interféron gamma et la CRP.
- Évaluer l’évolution de la qualité de vie au cours de l’étude.
- Étudier le caractère prédictif du volume tumoral couvert par la radiothérapie sur la survenue d’une progression à la première évaluation.
- Évaluer le caractère prédictif de la sécrétion d’interféron gamma après stimulation des lymphocytes T circulants par un anticorps anti-CD3 avant et après le traitement par anti-PD-1 sur la réponse tumorale.
- Évaluer le caractère prédictif des taux résiduels de nivolumab sur la réponse tumorale.