Critères d'inclusion : - Adénocarcinome colorectal histologiquement prouvé avec métastase(s) non résécable(s)
- Tumeur MSI-H déterminée par immunohistochimie (perte d’expression de MLH1, MSH2, MSH6 et/ou PMS2) et/ou par biologie moléculaire (MSI-H sur l’analyse de microsatellites à partir de l’ADN tumoral, selon la pratique courante du centre inclueur)
- Au moins une cible mesurable (tumeur primitive ou métastase) selon les critères RECIST v1.1
- Statut mutationnel RAS et BRAF
- Age > 18 ans
- OMS ≤ 2
- Espérance de vie > 3 mois
- Patient en échec (progression ou toxicité inacceptable) d’une mono ou bichimiothérapie à base de fluoropyrimidine (5FU ou capécitabine) +/- irinotécan +/- oxaliplatine avec ou sans cétuximab, bévacizumab,panitumumab ou aflibercept (les patients en progression lors ou dans les 6 mois qui suivent l’arrêt d’une chimiothérapie adjuvante sont éligibles)
- PNN > 1500 /mm3, plaquettes > 100 000/mm3, Hb > 9 g/dL
- Bilirubinémie totale < 25 µmol/L, ASAT < 3x LSN, ALAT < 3 x LSN (patient avec métastase hépatique ASAT, ALAT < 5xLSN), TP > 60%
- Clairance de la créatinine > 50 mL/min selon formule MDRD
- Patient affilié à un régime de sécurité sociale
- Information du patient et signature du consentement éclairé
- Bloc tumoral disponible
Critères de non-inclusion : - Patient éligible d’emblée à un traitement curatif (chirurgical ou/et percutané) après discussion en RCP
- Patient ayant progressé sous FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI en 1ère ligne
- Métastase cérébrale
- Traitement antérieur par anti-PD1 ou anti-PDL1
- Infection nécessitant une thérapie systémique
- Maladie auto-immune qui pourrait être aggravée lors du traitement par un agent immuno-stimulateur (les patients atteints de diabète type I, vitiligo, psoriasis, d’une hypo ou hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles)
- Traitement immunosuppresseur au long cours (les patients nécessitant une corticothérapie sont éligibles si ils sont administrés à la dose < ou = à l’équivalent de 10 mg de prednisone par jour), l’administration de stéroïdes par une voie entraînant une exposition minimale systémique (cutanée, rectale, oculaire, ou inhalation) est autorisée.
- Patients transplantés (incluant les transplantations de cellules souches), séropositifs pour le VIH, ou autres syndromes d'immunodéficience
- Infection active par le VHB ou le VHC
- Hypersensiblité sévère connue aux anticorps monoclonaux (les réactions au cétuximab ne sont pas une contre-indication) ou antécédent de choc anaphylactique, ou d’asthme non contrôlé
- Toute contre-indication spécifique ou allergie connue aux médicaments utilisés dans l’étude (oxaliplatine, irinotecan, leucovorine, 5-fluorouracile et thérapie ciblée choisie [bévacizumab,aflibercept,cétuximab ou panitumumab]. Pour vérifier les contre-indications, merci de vous référer aux versions actualisées des RCP présentées en annexe 8 du protocole.
- Neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle
- Persistance de toxicités liées à la chimiothérapie de 1ère ligne de grade > 2 (NCI-CTC v4.0) (excepté l’alopécie et la neuropathie séquellaire de l’oxaliplatine)
- Vaccination dans les 4 semaines précédant le début du traitement
- Déficit connu en DPD
- Intervalle QT/QTc > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes
- K+ < LIN, Mg2+ < LIN, Ca2+ < LIN
- Atteintes suivantes au cours des 6 mois précédant l’inclusion : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, pontage aorto-coronarien, insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA II, III ou IV, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire
- Toute affection évolutive non équilibrée au cours des 6 derniers mois : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire
- Patient présentant une pneumopathie interstitielle, une fibrose pulmonaire ou toute autre insuffisance respiratoire sévère connue (VEMS < 50% de la théorique)
- Antécédent de maladie inflammatoire digestive, d’occlusion ou de sub-occlusion non résolue sous traitement symptomatique
- Antécédent de pathologies malignes dans les 5 dernières années à l’exception du carcinome cutané basocellulaire ou du carcinome in situ du col utérin correctement traités
- Patient déjà inclus dans un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale en cours de traitement ou dont le traitement s’est terminé moins de 4 semaines avant l’inclusion
- Absence de contraception efficace chez les patients (homme ou/et femme) en âge de procréer, femme enceinte ou allaitante, femme en âge de procréer n’ayant pas réalisé de test de grossesse
- Personnes privées de liberté ou sous tutelle
- Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques
- Tuberculose Active