Etude : PROPAN /



ATTENTION : pour chaque essai clinique, les éléments affichés ci-dessous ne sont pas exhaustifs, et le protocole fourni par le promoteur reste l’unique document à consulter pour mener à bien un essai clinique sur centre. Pour plus d'informations, contactez le référent du territoire concerné.


Acronyme
Nom
Traitement
Type d'étude
MÀJ
Présentation de l'étude
Acronyme : PROPAN

Nom :

Traitement : Métastasique ou localement avancé

Type d'étude : Hors ciblage moléculaire

Dernière MÀJ : 02/05/2019
Titre
Spécialité(s)
CIM10 - Localisation(s)
Informations principales
Titre : Etude de détermination de dose sur un critère modélisant efficacité-toxicité du propranolol en association avec le cyclophosphamide métronomique à dose fixe, par voie orale, chez les patients atteints d’angiosarcome localement avancé ou métastatique

Spécialité : Tissu mésothélial et tissus mous
Localisation : C49 - Tumeur maligne du tissu conjonctif et des autres tissus mous
Schéma
Phase
Stade
Ligne(s)
Informations complémentaires
Schéma : Résumé scientifique :
Les processus adrénergiques stimulés par l'adrénaline et la neorepinephrine participent à la croissance tumorale et au processus métastatique. Les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques (BAR) ont démontré leur efficacité dans le mélanome, le cancer du sein et le cancer de la prostate. Le propranolol, inhibiteur non spécifique des BAR, est utilisé comme traitement de référence en pédiatrie chez les patients atteints de tumeurs bénignes de type hémangiome infantile, qui expriment à des niveaux élevés les BAR, expliquant potentiellement leur sensibilité au propranolol. Il a été montré que les BAR étaient également fortement exprimés dans différentes tumeurs vasculaires dont les angiosarcomes. Plusieurs études rapportent une efficacité des bêta-bloquants chez les patients atteints de tumeurs vasculaires de malignité intermédiaire. Aucun essai clinique, étudiant l’efficacité du propranolol, n’a été actuellement réalisé concernant les tumeurs vasculaires plus malignes comme les angiosarcomes. En raison du peu de traitements efficaces dans cette pathologie (doxorubicine ou paclitaxel et enfin en troisième ligne cyclophosphamide) et du mauvais pronostic de cette tumeur rare et agressive, il existe un fort rationnel pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques.
Récemment, Stiles et al. ont montré, sur un panel de lignées cellulaires d'angiosarcome, que bloquer les BAR permettait l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction de l’apoptose de manière dose-dépendante. En outre, in vivo, il a été démontré que le propranolol était remarquablement efficace pour réduire la croissance tumorale des angiosarcomes.
Sur la base de ces travaux in vitro et in vivo et en raison de la faible toxicité du propranolol chez l'homme, nous proposons de déterminer la dose efficace optimale de propranolol (80 mg / j, 120 mg / jour et 160 mg / j), chez les patients présentant un angiosarcome traité par cyclophosphamide.
Parce que le propranolol et le cyclophosphamide ont des mécanismes pharmacologiques différents, le but est de déterminer cette dose optimale avec la meilleure tolérance cardiovasculaire et le meilleur effet anti-angiogénique. Nous proposons donc de conduire, pour la première fois, un essai au design innovant modélisant à la fois les résultats de toxicité et d'efficacité (essai de phase I-II séquentiel en utilisant une méthode de réévaluation continue à deux variables) afin d'évaluer la synergie du propranolol et du cyclophosphamide par voie orale à dose fixe dans les angiosarcomes. Puisque le nombre de patients est limité et les thérapeutiques efficaces peu nombreuses, ce type de design est particulièrement intéressant afin de déterminer rapidement la dose de propranolol à tester dans un essai pivotal de phase III.

Objectif principal :
Déterminer la dose efficace optimale de propranolol (80 mg, 120 mg et 160 mg) chez les patients présentant un angiosarcome traité par cyclophosphamide.


Objectifs secondaires :
* Taux de réponse à 3, 6 et 9 mois (selon les critères RECIST 1.1)
* Survie sans progression (de la date d'inclusion à la date de progression documentée ou dernière date de follow-up)
* Détermination du Growth Modulation Index (GMI)
* Survie globale (de la date d'inclusion à la date de mort ou du dernier follow-up)
* Tolérance clinique de l'association propranolol + cyclophosphamide oral selon les NCI-CTCEA

Schéma thérapeutique :
24 patients maximum en 3 cohortes :
- Cohorte : Propranolol 80 mg/j
- Cohorte : Propranolol 120 mg/j
- Cohorte : Propranolol 160 mg/j

Semaine 1 : Propranolol (80 / 120 / 160 mg/j matin ou matin et soir) + Cyclophosphamide (200 mg/j matin et soir)
Semaine 2 : Propranolol
Semaine 3 : Propranolol (80 / 120 / 160 mg/j matin ou matin et soir) + Cyclophosphamide (200 mg/j matin et soir)
Semaine 4 : Propranolol

Phase : I

Stade : Localement avancé à Métastatique

2
Critères d'inclusion
Critères de non-inclusion
Critères d'inclusion et de non-inclusion
Critères d'inclusion : * Adolescent > 15 ans avec surface corporelle > 1,6 m2
* Angiosarcome histologiquement confirmé, métastasé ou localement avancé, sans possibilité de radiothérapie ou de chirrugie curative après décision du RCP
* Traitement antérieur systémique par paclitaxel ou doxorubicine
* Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1
* Pas de métastase cérébrale ou méningée
* Pas plus de 2 lignes de chimiothérapies antérieures (quelque soit l'indication)
* ECOG >= 2.

Critères de non-inclusion : * Femme enceinte ou allaitante
* Contre-indication au propranolol (choc cardiogénique ; bradycardie sinusale > degré 1 ; BPCO et asthme ; hypersensibilité au propranolol ; pheochromocytome ; insuffisance cardiaque congestive ; angor de Prinzmetal)
* Malade de Raynaud sévère
* Traitement au cyclophosphamide antérieur en première ou seconde ligne de traitement)
NCT
Promoteur
Coordonnateur
Informations relatives au promoteur
NCT :
NCT02732678
Promoteur :
Assistance Publique Hopitaux De Marseille
Type de sponsor : Institutionnel
-
13005 MARSEILLE 05

Coordonnateur :
Professeur Sébastien SALAS
Centre investigateur
Investigateur
TEC / ARC / IDE
État
MÀJ
Informations relatives aux investigateurs
Centre investigateur :
Centre Oscar Lambret - 3 Rue Frédéric Combemale - 59000 LILLE

Investigateur :
Professeur Nicolas PENEL

TEC / ARC / IDE :
Unité Intégrée de Recherche Clinique
investigation@
o-lambret.fr
03.20.29.59.35

Ouverture de l'essai : OUVERT

MAJ : 08/04/2019