Etude : BIG-1 / BIG-1



ATTENTION : pour chaque essai clinique, les éléments affichés ci-dessous ne sont pas exhaustifs, et le protocole fourni par le promoteur reste l’unique document à consulter pour mener à bien un essai clinique sur centre. Pour plus d'informations, contactez le référent du territoire concerné.


Acronyme
Nom
Traitement
Type d'étude
MÀJ
Présentation de l'étude
Acronyme : BIG-1

Nom : BIG-1

Traitement :

Type d'étude : Hors ciblage moléculaire

Dernière MÀJ : 21/10/2019
Titre
Spécialité(s)
CIM10 - Localisation(s)
Informations principales
Titre : Essai de phase III visant à améliorer la survie globale des LAM de l’adulte de 18 à 60 ans en comparant l’idarubicine à forte dose à la daunorubicine à l’induction, la cytarabine à haute-dose et à dose intermédiaire en consolidation et le mycophénolate mofetil à la prophylaxie standard dans la prévention de la maladie du greffon contre l’hôte chez les patients allogreffés en première rémission complète

Spécialité : Tissus lymphoïde, hématopoïétique et apparentés
Localisation : C92 - Leucémie myéloïde
Schéma
Phase
Stade
Ligne(s)
Informations complémentaires
Schéma : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée et multicentrique.

La durée du traitement est de 6 mois et le suivi des patients est de 3 mois.

Randomisation R1 (induction)
Les patients sont randomisés en 2 bras pour le traitement d’induction :
- Bras R1A : les patients reçoivent de la daunorubicine 90 mg/m2/j en perfusion IV lente de 30 min de J1 à J3 et de la cytarabine 200 mg/m2/j en perfusion IV continue sur 24 h de J1 à J7.
- Bras R1B : les patients reçoivent de l’idarubicine 9 mg/m2/j en perfusion IV lente de 30 min de J1 à J5 et de la cytarabine 200 mg/m2/j en perfusion IV continue sur 24 h de J1 à J7.

Randomisation R2 (rattrapage de l’induction)
Les patients sont randomisés en 2 bras pour un rattrapage de l’induction :
- Bras R2A : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose 3 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5.
- Bras R2B : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire 1,5 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5.

Si le patient est en réponse complète, partielle ou incomplète après la première cure, le traitement est répété pour 2 ou 3 cures en fonction de l’indication de l’allogreffe.
Si le patient est en réponse complète, partielle ou incomplète après la cure de rattrapage, celle-ci sera considérée comme la consolidation n°1 et le patient reçoit donc 1 ou 2 cures de consolidation en fonction de l’indication de greffe allogénique.
Le traitement est arrêté et le patient sorti de l’essai en l’absence de réponse complète, partielle ou incomplète, après 2 échecs avec la cure de rattrapage.

Randomisation R4 (post induction)
Les patients sont randomisés en 4 bras pour le traitement post-induction :
- Bras R4A : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire 1,5 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5.
- Bras R4B : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire 1,5 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5 ainsi qu’une nouvelle molécule thérapeutique.
- Bras R4C : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose 3 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5.
- Bras R4D : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose 3 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5 ainsi qu’une nouvelle molécule thérapeutique.

Pour la consolidation, s’il n’y a pas d’indication à l’allogreffe, les patients sont randomisés en 2 groupes selon la randomisation R2 :
- Bras R2A : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose 3 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5.
- Bras R2B : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire 1,5 g/m2/12 h en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5.

S’il y a une indication à l’allogreffe, les patients sont classés en 2 groupes selon leur risque :
Pour le groupe de risque intermédiaire selon l’âge et le score de Sorror :
1 - Pour une allogreffe myéloablative standard (MAC) chez les patients < 45 ans et dont le score de Sorror est ≤ 2 : busulfan monodose en perfusion IV de 3 h pendant 4 j de J-7 à J-4, du cyclophosphamide en perfusion IV de 2 ou 4 h pendant 2 j de J-3 et à J-2 et en cas de greffe phénoidentique du SAL en perfusion IV de 8 à 12 h pendant 2 j de J-3 et à J-2.

2 - En prophylaxie de la GVH, les patients sont randomisés selon la randomisation R3 en 2 bras :
- Bras MAC R3A : les patients reçoivent de la ciclosporine 3 mg/kg/j en IV à partir de J-1 ou 6 mg/kg/ PO à partir de J-3 ainsi que du méthotrexate 15 mg/m<sup>2</sup> à J1, puis 10 mg/m<sup>2</sup> à J3, J6 et J11.
- Bras MAC R3B : les patients reçoivent de la ciclosporine 3mg/kg/j en IV à partir de J-1 ou 6 mg/kg/ PO à partir de J-3 ainsi que de l’acide mycophénolique 720 mg PO matin et soir de J0 à J28 ou J45 selon que le donneur est apparenté ou non, respectivement.

3 - Pour une allogreffe avec conditionnement d’intensité réduite (RIC) chez les patients ≥ 45 ans ou < 45 ans avec un score de Sorror > 2 : busulfan en monodose en perfusion IV de 3 h pendant 2 j de J-4 à J-3, de la fludarabine en perfusion IV de 30 min pendant 5 j de J-6 à J-2 et du SAL en IV de 8 à 12 h pendant 2 j de J-3 à J-2.

4 - En prophylaxie de la GVH, les patients sont randomisés selon la randomisation R3 en 2 bras :
- Bras RIC R3A : les patients reçoivent de la ciclosporine 3 mg/kg/j en IV à partir de J-1 ou 6 mg/kg/j PO à partir de J-3.
- Bras RIC R3B : les patients reçoivent de la ciclosporine 3 mg/kg/j en IV à partir de J-1 ou 6 mg/kg/j PO à partir de J-3 ainsi que de l’acide mycophénolique 720 mg PO matin et soir de J0 à J28 ou J45 selon que le donneur est apparenté ou non, respectivement.

Pour le groupe de risque défavorable : pour une allogreffe avec conditionnement d’intensité réduite séquentielle (RIC-Seq) les patients reçoivent une première cure de chimiothérapie de consolidation et sont randomisés en 2 bras :
- Bras R2A : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine 3,0 g/m2/12 h à forte dose en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5.
- Bras R2B : les patients reçoivent 2 perfusions par 24 h de cytarabine 1,5 g/m2/12 h à dose intermédiaire en perfusion IV lente de 2 h à J1, J3 et J5.

Puis, les patients reçoivent une cure de conditionnement, s’il s’agit d’un donneur apparenté ou non 10/10 ou 9/10, la source de cellules souches périphériques et le type de conditionnement seront les suivants : fludarabine en perfusion IV de 30 min pendant 4 jours de J-13 à J-10, cytarabine en perfusion IV de 2 h pendant 4 j de J-13 à J-10, amsacrine en perfusion IV de 30 min pendant 4 j de J-13 à J-10, busulfan monodose en perfusion IV de 3 h pendant 2 j de J-6 à J-5, cyclophosphamide en perfusion IV de 2 h pendant 2 j de J-4 à J-3 et SAL en perfusion IV de 8 à 12 h pendant 2 j de J-3 à J-2.
Les patients reçoivent une prophylaxie de la GVH composée de ciclosporine 3mg/kg/j en perfusion IV à partir de J-1 diminuée à partir de J60 pour un arrêt à J90 et de l’acide mycophénolique 30mg/kg/j en 2 prises en perfusion IV de J0 à J28.

A partir de J120 en l’absence de GVH (ou à 30 j de l’arrêt des immunosuppresseurs), le patient reçoit l’injection de lymphocytes du donneur. Ce schéma peut être répété 3 fois en l’absence de GVH.

Objectif principal:
Comparer des schémas thérapeutiques à l’induction R1 (idarubicine et daunorubicine) et au rattrapage de l’induction R2 (cytarabine à forte dose et à dose intermédiaire) sur la survie globale à 3 ans.
Comparer deux schémas thérapeutiques dans la prévention de la GVH chez les patients allogreffés (incidence cumulative).
Comparer 4 schémas thérapeutiques de post-induction R4 (cytarabine à forte dose et à dose intermédiaire associée ou non à une nouvelle molécule thérapeutique) sur la survie sans leucémie à 18 mois.

Objectifs secondaires:
- Evaluer le taux de rémission complète avec et sans restauration complète de l’hémogramme (induction R1).
- Evaluer la toxicité des traitements idarubicine et daunorubicine à l’induction R1, et les 2 doses de cytarabine en post-induction R2 et les nouvelles molécules évaluées en phase post-induction.
- Evaluer le taux de décès précoces à l’induction R1 et pendant la phase de traitement post-induction R2 et R4.
- Evaluer l’incidence cumulative de rechute et de décès en première rémission complète (R1, R2, R4).
- Evaluer la survie sans évènement et sans rechute (R1, R2, R4) ainsi que la survie globale (R4).
- Evaluer le taux d’allogreffes réalisées en première rémission complète chez les patients éligibles (R1, R2, R4).
- Comparer l’impact de la randomisation R1, R2, R4 chez les patients allogreffés et les patients non-allogreffés.
- Valider des facteurs moléculaires pronostics connus mais non utilisés comme décisionnels dans l’étude actuelle.
- Identifier de nouveaux facteurs pronostics moléculaires.
- Evaluer l’incidence cumulative des GVH chroniques sévères à 1 an (R3).
- Evalue le taux de mortalité liée à l’allogreffe à 1 an (R3).
- Evaluer les incidences cumulatives de rechute à 1 an R3).
- Evaluer la survie globale (R3).
- Evaluer la survie sans maladie des patients de risque défavorable avec indications d’allogreffes étendues aux donneurs 9/10 et modalités de conditionnement adaptées à 1 an.



Phase : III

Stade : NA

NA
Informations libres de droit
Critères d'inclusion
Critères de non-inclusion
Informations libres de droit
Critères d'inclusion et de non-inclusion
Critères d'inclusion : - Age > 18 ans et < 61 ans
- Patients ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo ou secondaire à un traitement myélodysplasique ou à un traitement anticancéreux.
- Patients non traités antérieurement pour la LAM sauf par de l’hydroxyurée.
- Etat général conservé (Indice de performance ≤ 3)
- Absence d’infection sévère non contrôlée.
- Fonction hépatique : transaminases ≤ 2.5 x ULN
- Fonction rénale : créatinine ≤ 2.0 mg/dl
- Patients affiliés ou bénéficiaires d’un régime de sécurité sociale (Sécurité Sociale ou Couverture Médicale Universelle).
- Pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH) patients inclus dans le protocole BIG-1.
- Pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH) patients présentant une LAM en première rémission complète, partielle ou incomplète traité dans l’essai BIG-1 et classé dans le groupe de risque intermédiaire.
- Pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH) absence de cancer métastasique ou évolutif, à l’exception des carcinomes cutanés basocellulaires et des carcinomes in situ du col utérin.
- Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer.
- Consentement éclairé signé.


Critères de non-inclusion : - Patients ayant une leucémie aigüe promyélocytaire (LAM3) avec soit t(15;17), soit recherche positive du transcrit PML-RARA ou une LAM rattachée au groupe CBF avec soit t(8;21), soit t(16,16) ou inv(16), soit une recherche positive des transcrits associes à ces anomalies cytogénétiques (RUNX1-RUNX1T1, CBFBMYH11).
- Patients ayant une LAM secondaire à un syndrome myéloprolifératif antérieurement connu selon la classification OMS 2008.
- Patients ayant une LAM ou une leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie (Ph1+) antérieure.
- Patients atteints d'une pathologie organique ou psychiatrique sévère, présumée indépendante de la LAM et contre-indiquant le traitement, y compris l'allogreffe.
- Patients qui, pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques, ne pourraient être suivis régulièrement en consultation.
- Infection sévère non contrôlée au moment de l’inclusion.
- Sérologie positive pour VIH 1 ou 2 ou HTLV 1 ou 2, ou infection virale active au virus de l’herpès B ou C.
- Patient sous Aide Médicale d’Etat.
- Non obtention d’une rémission complète après l’induction et/ou le rattrapage pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH).
- Pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH) patients présentant une LAM en première rémission complète, partielle ou incomplète traités dans l’essai BIG-1 et classés soit dans le groupe de risque favorable, soit dans le groupe de risque défavorable.
- Patient incapable majeur, sous tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice.
- Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
NCT
Promoteur
Coordonnateur
Informations relatives au promoteur
NCT :
NCT02416388
Promoteur :
CHU d'Angers
Type de sponsor : Institutionnel
4 rue Larrey
49000 ANGERS

Coordonnateur :
Professeur Norbert IFRAH
Centre investigateur
Investigateur
TEC / ARC / IDE
État
MÀJ
Informations relatives aux investigateurs
Centre investigateur :
Centre Hospitalier Universitaire de Lille - 2 Avenue Oscar Lambret - 59000 LILLE

Investigateur :
Professeur Bruno QUESNEL

TEC / ARC / IDE :
Secrétariat de recherche
fanny.miquel@
chru-lille.fr
03.20.44.57.13

Ouverture de l'essai : OUVERT

MAJ : 17/05/2019

Centre investigateur :
Centre hospitalier de Dunkerque - 130, avenue Louis Herbeaux - CS 76367 - 59140 DUNKERQUE

Investigateur :
Docteur Maxime BEMBA

TEC / ARC / IDE :
Viginie EL AZOUZI - PAQUEZ
Virginie.Paquez@
ch-dunkerque.fr
03 28 28 59 00 poste 6485

Ouverture de l'essai : OUVERT

MAJ : 28/08/2019

Centre investigateur :
Centre Hospitalier de Valenciennes - Avenue Désandrouin - CS 50479 - 59300 VALENCIENNES

Investigateur :
Docteur Sabine TRICOT

TEC / ARC / IDE :
Marielle FERY
fery-m@
ch-valenciennes.fr
03 27 14 07 15

Ouverture de l'essai : OUVERT

MAJ : 16/10/2019

Centre investigateur :
Centre Hospitalier de Roubaix - 11 Boulevard Lacordaire - 59100 ROUBAIX

Investigateur :
Docteur Isabelle PLANTIER

TEC / ARC / IDE :
Kathy DERNIVOIX
kathy.dernivoix@
ch-roubaix.fr
+33 3 20 99 31 31 | POSTE 6904 DECT 17685

Ouverture de l'essai : OUVERT

MAJ : 16/10/2019

Centre investigateur :
Centre Hospitalier de Lens - 99 Route de la Bassée - 62300 LENS

Investigateur :
Docteur Laure STALNIKIEWICZ

TEC / ARC / IDE :
Sarah TOLLOT
stollot@ch-lens.fr
03.21.69.13.06

Ouverture de l'essai : OUVERT

MAJ : 21/10/2019